ジャーナルに掲載された記事 細胞 この研究では、研究者グループが、このメカニズムの重要な要因であるORF6と呼ばれるタンパク質を特定することで、SARS-CoV-2が細胞傷害性免疫反応を回避する仕組みを発見することができたと説明しています。
細胞傷害性免疫反応には、特定の抗原を持つ細胞を認識して病原体を殺すTリンパ球が含まれます。 抗原 隣接する感染していない細胞には影響を与えません。
この研究は、米国のマサチューセッツ総合病院（MGH）、マサチューセッツ工科大学（MIT）、ハーバード大学のラゴン研究所の研究員であるウィルフレド・ガルシア・ベルトラン氏とジュリー・ブーコー氏が主導した。論文の筆頭著者は、ハーバード大学医学大学院（HMS）とMGHのブラジル人博士研究員マルセラ・カルドーゾ氏と、同じくHMSのジョーダン・ハートマン氏である。ブラジルとドイツの研究機関に所属する科学者も参加した。
私たちは、SARS-CoV-2が細胞内のウイルスの存在を示す痕跡を減少させることで免疫システムによる検出を回避できることを発見しました。このプロセスで、ウイルスは感染細胞の表面にある特定のタンパク質を妨害し、細胞とTリンパ球との相互作用を阻害します。」
ハーバード大学医学大学院（HMS）とMGHのブラジル人ポスドク研究員、マルセラ・カルドーゾ氏
ナチュラルキラー（NK）として知られる防御細胞は、ウイルスを検出して戦うために不可欠です。これらは、感染に対する最初の障壁である自然免疫反応の一部です。NKの表面に発現するタンパク質であるNKG2Dは、MIC-AやMIC-Bなど、感染によって放出されるストレス誘発性リガンドを標的にして、感染細胞（および癌細胞）を認識して殺します。この認識は、汚染された細胞を生物から除去するために不可欠です。
SARS-CoV-2のタンパク質を体系的に分析した結果、哺乳類サルベコウイルス（COVID-19を引き起こすウイルスが属するコロナウイルス科の亜属）に特有かつ保存されているORF6が、感染細胞のこれらの重要なシグナル伝達物質の除去に積極的に関与し、宿主生物内でのウイルスの増殖を促進していることが判明しました。
この回避メカニズムを確認すると、MIC-A および MIC-B 受容体が「シールド」として使用される抗体である 7C6 で保護されている場合、NK は感染した細胞を見つけて破壊することにはるかに成功しました。
論文の共著者には、カンピナス州立大学医学部（FCM-UNICAMP）の博士課程の学生であるマリア・セシリア・ラミロ氏、FCM-UNICAMPの教授であるフェルナンダ・オルシ氏、リシオ・ベロソ氏、エリック・デ・パウラ氏の4人のブラジル人が含まれています。
デ・パウラ氏によると、UNICAMPの参加はパンデミック中にFAPESPが資金提供したプロジェクトに関連していた。
「私たちのグループは、戦略の議論や、データの検証に使用された臨床コホートの共有に協力しました」と彼は語った。
デ・パウラ氏は、「COVID-19における止血活性化のメカニズムの評価とブラジキニン阻害剤によるその調節」プロジェクトの主任研究者でした。
ヴェロソ氏は「重症COVID-19で入院中の成人に対するブラジキニン阻害の臨床試験」プロジェクトの主任研究者であり、このプロジェクトから臨床データとサンプルの一部が得られた。
「重症のCOVID-19患者の免疫反応に関する研究では、こうした症例でもタンパク質の除去が起こっていることがわかった。入院中に患者から収集したデータは、この国境を越えた研究プロジェクトの鍵となり、パンデミックをリアルタイムで封じ込めるために病院との共同研究が果たす役割の重要性を実証した」とカルドーソ氏は述べた。
UNICAMP の総合教育病院 (Hospital de Clínicas) で収集されたサンプルは、ウイルスの異なる株の作用に対する臨床結果の多様性を示した。「並行して、肺組織細胞を生きたウイルスに感染させる試験管内実験も実施した」とカルドーソ氏は述べた。
モノクローナル抗体と新たな研究の最前線
モノクローナル抗体7C6がMIC-AとMIC-B（NK細胞とT細胞を刺激する）の排除を阻止できることを示した最近の前臨床腫瘍学試験を考慮して、研究者らは、それがウイルスによる免疫システムの回避を抑制するのにも効果的かどうかを調べることにしました。
「このアプローチは、感染細胞の除去を促進するだけでなく、CD8+の共刺激も増加させると期待しました。 T細胞 [lymphocytes of the adaptive immune system, often called cytotoxic T lymphocytes, or CTLs]「こうすることで、自然免疫システムと獲得免疫システムの両方が活性化される」とカルドソ氏は説明した。一連の実験と試験管内試験が仮説を検証するために実施された。
「SARS-CoV-2や他のコロナウイルスがこれらのタンパク質にどう影響し、それが免疫反応にどう影響するかを知ることは、それらが体とどう相互作用するかをよりよく理解するのに役立つ。また、免疫システムを強化し、ウイルス感染と闘うための新しい治療法の可能性のあるターゲットを特定するのにも役立つ」とカルドーソ氏は述べた。
この研究結果は、SARS-CoV-2に感染した細胞の排除を促進する抗体7C6の役割の発見が革新的な治療戦略の可能性を示唆しているため、宿主指向性抗ウイルス療法の分野で研究の最前線を切り開くものとなる。
「これらの結果に基づいて、この戦略の臨床応用性を評価する目的で、遺伝子組み換え動物モデルを使用した生体内試験を実施することが可能になる。研究のさらなる段階はまだ必要だが、結果は非常に有望だ」とカルドーソ氏は述べた。
ソース：
ジャーナル参照:
ハートマン、JA、 その他. (2024). サルベコウイルスによるNKG2Dを介した細胞傷害性免疫の回避。 細胞。 doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.026。
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#研究者らはORF6タンパク質がSARSCoV2の免疫回避の鍵であることを特定した
2024-07-17 01:59:00