CAR-T が自己免疫に波及 | Nature Biotechnology

改変されたCAR-T細胞が進行性多発性硬化症の病原性B細胞を枯渇させることができることを示す最初の臨床所見は、2024年3月に発表されました。Kyverna Therapeuticsによって発表されたこれらの初期の結果は、すでに活気に満ちた分野に勢いを加えました。6月、iCell Gene Therapeuticsがウィーンで開催された欧州リウマチ学会会議で発表した全身性エリテマトーデス（SLE）患者を対象とした第1相試験では、CAR-T療法により、治療を受けた患者12人中11人の自己抗体がすべて除去され、病気が反応した患者は最大4.5年間病気がなく、薬物療法も不要であることが示されました。安全性プロファイルと他の初期段階の臨床研究の結果に勇気づけられ、いくつかの企業と学術センターが、自己免疫疾患に対するこの新しいアプローチをテストするための試験を開始しています（表1）。 キベルナ社が6月に発表したループス腎炎患者の中間データはまちまちだが、持続的な治療選択肢への期待がCAR-T細胞療法のこの新たな章への期待をかき立てている。

CAR-T 療法は生きた薬です。この薬を作るには、通常、人から T 細胞を取り出し、特定のターゲットを認識するキメラ抗原受容体 (CAR) を生成するように遺伝子操作します。再注入されると、CAR はターゲットを探し出して破壊します。これまでのところ、CAR-T 細胞は白血病を引き起こす病原性 B 細胞を破壊することで血液がんの治療に効果があることが証明されています。B 細胞は自己免疫疾患も引き起こすため、B 細胞を一掃することでこれらの疾患も治療できる可能性があります。

多発性硬化症は厳重な監視下にある。キベルナはドイツのハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターの研究者と共同で、自己CAR-T細胞が中枢神経系のB細胞を安全に根絶できるかどうかを試験した。同社の製品KYV-101は、末梢のB細胞を減少させるが脳組織では減少させない抗体療法であるオクレラス（オクレリズマブ）が効かなかった患者に対する人道的使用プログラムの一環として使用された。「KYV-101は、従来のモノクローナル抗体と比較して、この疾患に本当に差別化された効果を発揮します」とキベルナの最高医療責任者、ジェームズ・チャン氏は言う。

チョン氏は、KYV-101 の CAR 構造は「自己免疫疾患に非常に適している」と語る。CD19 抗体ドメインは免疫原性を低減するために完全にヒト型であり、他のドメインは安全性のために最適化されている。KYV-101 は中枢神経系に到達したにもかかわらず、被験者 2 名に神経毒性の証拠はなかった。より多くのデータを収集するために、カイバーナは米国を拠点とする第 1 相試験でスタンフォード大学の研究者と協力し、米国と欧州で独自の第 2 相試験を実施している。

CAR-T細胞は、病気の原因となるB細胞を破壊するために、B細胞上のCD19またはB細胞成熟抗原（BCMA）を標的とします。これらの標的は、自己免疫疾患の主力治療薬の1つであるリツキサン（リツキシマブ）などのモノクローナル抗体でも攻撃できます。しかし、抗体療法は慢性的に服用する必要があり、患者に重篤な感染症のリスクをもたらします。代わりに、企業は健康なB細胞を回復させる治療法の開発に取り組んでいます。

Cartesian Therapeutics は、患者で一時的にのみ発現する CAR-T 細胞を設計しています。そのアプローチでは、mRNA トランスフェクションを使用して、患者由来の細胞で BCMA 指向 CAR の発現を促進します。これらの細胞が体内に注入されると、細胞は分裂し、mRNA が分解され、CAR 発現が失われます。この戦略は、入ってくる T 細胞のためのスペースを作成する必要がないことを意味し、したがって、患者は注入前に過酷なリンパ節除去と入院を必要としません。また、永久的に改変された細胞とは異なり、投与量を制御して副作用を軽減できる可能性があります。「CAR-T 療法をより広範な患者グループにもたらす上で従来問題となっていたいくつかのハードルを克服しました」と Cartesian の CSO である Chris Jewell は述べています。

同社のmRNA CAR-T Descartes-08は、SLEおよび筋力低下疾患である重症筋無力症の第2相試験中です。これは、すべての患者が治療を受けられるようにクロスオーバー設計によるランダム化プラセボ対照試験を受ける、あらゆる適応症における初のCAR-T療法です。重症筋無力症の非盲検試験の結果、Descartes-08は疾患の重症度と循環自己抗体のレベルを低下させることが示され、プレプリントの調査結果では、これらの効果は持続的であり、1週間間隔で6回投与された7人のうち5人で1年間維持されることが示唆されています。

Descartes-08 のこれらの初期の結果は、CAR-T 細胞が自己免疫疾患を寛解に導き、B 細胞を標的としたモノクローナル抗体よりも効果的であるという魅力的な証拠をさらに裏付けるものだ。CAR-T 細胞は、リンパ器官や炎症組織など、抗体療法では届かない場所に到達できる。「これが、CAR-T 細胞が自己免疫疾患に非常に良い結果を出している理由です」と、イタリア ミラノのサン ラッファエーレ病院の血液学者で、自己免疫疾患の細胞療法を研究する学際的チームの一員であるラファエラ グレコは言う。また、自己免疫疾患ではがんに比べて機能不全の B 細胞が少なく、疾患の負担も軽い。「標的という点ではまったく異なる状況です」とグレコは言う。 この標的設定の違いは、自己免疫疾患におけるCAR-T細胞が、がん治療で見られるサイトカイン放出症候群や神経毒性などの重篤な副作用を今のところ示していない理由を部分的に説明するかもしれない。

CAR-T細胞が自己免疫疾患に及ぼす永続的な効果の手がかりは、ドイツのエアランゲン大学の研究者らが主導する人道的使用プログラムから得られた。研究者らは、CD19 CAR-T細胞を1回投与した後、最大2年間にわたり無薬で寛解状態にあった、3種類の自己免疫疾患のうち1つを患う15人の患者のB細胞レベルを調べた。CAR-T注入後、患者のB細胞は急速に除去された。その後、CAR-T細胞レベルは急速に低下した。除去されたB細胞が体内に置き換わった約3.5か月後、新しいB細胞はナイーブ表現型であった。CAR-T細胞はB細胞免疫システムをリセットし、疾患を一掃した。

キャプスタン・セラピューティクスの共同設立者で研究担当副社長のヘイグ・アガジャニアン氏にとって、この研究は同社の一過性CARアプローチを立証する重要な証拠となった。「免疫システムのリセットを考えると、B細胞を長期間除去するのは意味がありません」と同氏は言う。これは、CAR-T細胞の長期持続が必要になる可能性が高い癌とは対照的だ。ペンシルベニア大学からスピンアウトしたキャプスタンは、ナノ粒子で送達されたmRNAが体に独自のCAR-T細胞を作るよう促す、CAR-T細胞への生体内アプローチを開発している。

これまでのところ、生体内CAR-T生産戦略は線維症のマウスモデルで機能している。同社はまた、ヒト化マウスのB細胞を除去するCD19指向性CAR-Tの生成にも成功した。「T細胞は体内でCAR-T細胞に変化しますが、リンパ球除去や細胞除去、細胞操作は一切必要ありません」とアガジャニアン氏は言う。この戦略は、生体外アプローチの欠点の一部を取り除くことを目指している。

同社は、ジョンソン・エンド・ジョンソンを含む最近の1億7500万ドルの資金調達ラウンドを利用して、主力資産である、完全にヒト由来で臨床的に検証済みの生体内生成CARであるCPTX2309を自己免疫試験に導入する計画だ。アガジャニアン氏は、適応症を選択する前に、他のCAR-T療法に関する新たなデータから学ぶつもりだと述べている。

しかし、CD19やBCMAなどのB細胞抗原を標的としたCAR-T療法は、その標的を発現するすべてのB細胞を枯渇させ、B細胞が回復するまで患者を感染リスクにさらすことになる。「通常、異常をきたすB細胞はごく一部ですが、私たちはそれをすべて一掃しているのです」とコロンビア大学の皮膚科医で研究者のエイミー・ペイン氏は言う。ペイン氏の研究室は、自己抗体を産生するB細胞のみを破壊する、キメラ自己抗体受容体（CAAR）T細胞と呼ばれるCAR改変T細胞を設計した。「目標は、全身の免疫抑制の副作用なしに、通常のCAR-T細胞の持続的な効力を得ることです」と彼女は言う。

CAAR 構築物は、目的のタンパク質抗原を発現し、レンチウイルスベクターを介して患者の T 細胞に ex vivo で導入されると、CAAR-T 細胞は、抗原に対する自己抗体を発現する B 細胞のみを標的とします。前臨床研究では、デスモグレイン 3 に対する自己抗体が媒介する水疱性皮膚疾患である尋常性天疱瘡と、神経筋接合部シグナル伝達を阻害する筋特異的チロシンキナーゼ (MuSK) に対する自己抗体が媒介する重症筋無力症のマウスモデルで、CAAR-T 細胞アプローチの概念実証が得られました。このアプローチを臨床試験に導入するため、ペインは Cabaletta Bio を共同設立し、現在は同社の科学顧問を務めています。Cabaletta は、リンパ球枯渇の有無にかかわらず、粘膜尋常性天疱瘡と MuSK 重症筋無力症で CAAR-T の第 1 相試験を実施しています。

CAR-T細胞の設計において、ソノマ・バイオセラピューティクスは異なるタイプの免疫細胞、制御性T細胞（T_登録）細胞。T_登録 細胞は免疫系を抑制して恒常性を回復しますが、ほとんどの CAR-T 療法で改変されたエフェクター T 細胞は細胞破壊に重点を置いています。

ソノマは、Tの使用が効果的であることを示す臨床研究に基づいている。_登録 移植拒絶反応や自己免疫疾患を防ぐための細胞は、有効性は限られているものの、安全である。その目的は、T細胞を誘導して細胞の能力を高めることである。_登録 CAR を使って炎症ホットスポットに細胞を誘導する。同社の主力製品である SBT-77-7101 には、シトルリン化タンパク質を認識するベクター変換 CAR が含まれている。これらの改変タンパク質は、関節リウマチ患者の関節や化膿性汗腺炎患者の皮膚結節などの炎症部位に存在し、自己抗体を誘導する。この治療法は、リンパ節枯渇なしで、これら 2 つの疾患の両方に対してフェーズ 1 試験中である。

SBT-77-7101は、T細胞、B細胞、マクロファージなど複数の細胞に作用し、組織の修復を促進する可能性があり、「システム全体を静め、組織にフィールド効果をもたらす」とソノマの最高科学責任者ジョセフ・アロン氏は言う。他の前臨床CAR-T_登録 プログラムには、炎症性腸疾患と1型糖尿病の両方における、GentiBio社とAstraZeneca社が支援するQuell Therapeutics社のプログラムが含まれます。

既製のCAR-T細胞は、CAR-T細胞を民主化するもう一つの機会を提供します。CAR-T細胞をより便利で入手しやすくし、1バッチの細胞から数百人または数千人を治療できる可能性があります。CRISPR TherapeuticsやCaribou Biosciencesなどの企業は、自己免疫疾患に対する同種CAR-T細胞の臨床試験を間もなく開始することを目指しています。Nkartaは、異なるタイプの免疫細胞、CARナチュラルキラー（NK）細胞に注目しています。これらの免疫細胞は、以前に抗原を見たことがなくても、または増殖する必要もなく、体を調査し、異常な細胞を認識します。「これらの特性により、より既製の治療法を構築できます」と、Nkartaの最高医療責任者であるDavid Shook氏は述べています。同社はNK細胞が自己免疫疾患に適していると考えており、最近、がんから自己免疫疾患に焦点を移すと発表した。「安全性と入手しやすさが重視される適応症では、CAR NK細胞がまさに適切な細胞です」とShook氏は述べています。

ンカルタのNKX019（ヒト化CD19指向性CARで改変された同種ベクター形質転換NK細胞）のループス腎炎における臨床試験がまもなく開始され、単剤シクロホスファミドリンパ球除去法が使用される。一方、武田は5月に、同種CAR-NK細胞療法TAK-007が血液がんから自己免疫疾患に転向すると発表し、安全性プロファイルが良好で既製品として製造可能であることを指摘した。ループス腎炎の臨床試験は来年開始される予定である。

現在、臨床試験に採用された患者は、複数の治療法が効かない重度の疾患を抱えている。CAR-T 細胞や CAR NK 細胞を軽度の疾患に使用することは、長期的な安全性プロファイルが良好で、アクセスの障壁が取り除かれる限り、魅力的な可能性である。「多発性硬化症や全身性硬化症など、病気が進行することが分かっている疾患については、すでに話題になっています」とチョン氏は言う。「なぜ、もっと早く治療を始め、その進行を止めないのでしょうか？」