フランスの研究者らは、ドルテグラビルとラミブジンの2剤併用療法の効果を弱める可能性のある変異が、3人に1人の血液細胞のDNAに閉じ込められたHIVの「アーカイブ」に少なくとも12年間存続していると報告した。同研究は、抗レトロウイルス治療でウイルス量が抑制された人々における変異の消失を追跡した。
彼らは、現在ウイルスを生成していない細胞内の DNA に隠れている HIV 配列を見つけるために設計された研究技術である超深層シーケンシングを使用しました。超深層シーケンシングは、関心のある配列を含む少量の HIV を検出できるため、少数のウイルスにおける薬剤耐性の検出が可能になります。
M184V 変異は、多くの抗レトロウイルス療法の一部であるラミブジンとエムトリシタビンに対する耐性を引き起こします。M184V 変異を持つウイルスは DNA 内に保存され、再活性化されるまで潜伏状態になります。この変異を持つウイルスが再活性化すると、ウイルス複製の急増につながる可能性があり、特に服薬遵守が不十分な場合は、ラミブジンを含む 2 剤療法の効果を弱めます。
用語集
ウイルスの機能または複製の停止。HIV では、最適なウイルス抑制は、ウイルス量 (HIV RNA) を検出できないレベルまで減らすことで測定され、抗レトロウイルス療法の目標となります。
「HIV リザーバー」とは、HIV に感染しているものの、数か月または数年にわたって新しい HIV を生成していない (感染の潜伏期) 細胞のグループです。潜伏 HIV リザーバーは、HIV 感染の初期段階で形成されます。抗レトロウイルス療法により、血液中の HIV レベルを検出できないレベルまで下げることができますが、HIV の潜伏リザーバーは生き続けます (残留炎症と呼ばれる現象)。抗レトロウイルス療法を中止すると、潜伏感染した細胞が再び目覚め、HIV ウイルス粒子を活発に増殖し始める可能性があります。
HIV の遺伝情報が感染細胞内に保存される化学形態。
一連の測定値のうち最低の数値。たとえば、ある個人の CD4 最低値は、これまでに測定された CD4 数の最低値です。
M184V耐性変異がドルテグラビル/ラミブジンの2剤併用療法に対する反応にどのくらい影響するかを知る （期限） これは重要です。現在の米国のガイドラインでは、薬剤耐性の履歴がある人へのドルテグラビル/ラミブジンの使用は推奨されていません。英国HIV協会は、この併用はM184V変異の履歴がある人には適さないと述べています。また、欧州エイズ臨床学会は、ウイルスが抑制されている場合でも、耐性の履歴がある人には、この併用は切り替えオプションとしては不適切であると述べています。
これらのガイドラインでは、現在、HIV に感染して以前に治療を受けた人の大部分がドルテグラビル/ラミブジンの使用から除外されています。M184V 耐性の履歴がドルテグラビル/ラミブジンに対する反応に与える影響に関する研究では、矛盾する結果が得られています。
あ 5つの介入研究と5つのコホート研究の系統的レビューとメタ分析 M184V変異の履歴はドルテグラビル/ラミブジンに対する反応に影響を与えないと結論付けられました。
しかし、その分析に含まれるある研究では、 LAMRESでは、M184V変異を持ち、ウイルス量が抑制されていた人がドルテグラビル/ラミブジンに切り替えた場合、ウイルス抑制期間が短い人の方がウイルスのリバウンドのリスクが高いことがわかった。この関連性は人口統計学的要因とピークウイルス量レベルをコントロールした後は有意ではなくなったが、研究者らは、ドルテグラビル/ラミブジンに切り替える前に3年半未満ウイルス抑制されていた人は、M184V変異を持っている場合、リバウンドのリスクが高くなる可能性があると懸念を表明した。
HIV が抑制されている人の HIV リザーバーに変異がどのくらい長く留まるかを知ることは、ドルテグラビル / ラミブジンをいつ使用しても安全かを判断するのに役立ちます。時間の経過とともに、HIV リザーバー内のウイルスは、ランダムな活性化のバーストによって、またはウイルスを蓄えている細胞が排除されることによって、消滅します。
M184V変異の持続性をさらに調査するため、フランスの研究者らは、M184V変異がHIVリザーバー内でどのくらいの期間持続するか、また、変異の消失に関連する要因は何かを調査した。
研究者らは、HIV感染者22名におけるプロウイルスDNA中のM184V変異の検出の変化を経時的に調べた。研究者らは、保存血液サンプル中のM184V変異を含むプロウイルスを調べた。サンプルは、少なくとも5年間（中央値7.7年間）ウイルス抑制されており、ベースラインでプロウイルスDNAの少なくとも2％でM184V変異が検出されていた18名の男性と4名の女性のものであった。参加者の最初のサンプルでの平均CD4数は564、過去最低のCD4数（または最低値）の中央値は164、ピーク時のウイルス量の中央値は4.99 log（100,000コピー/mlをわずかに下回る）であった。
5年間にわたるサンプルの配列を解析し、時間の経過に伴うM184変異の消失を分析した。5年後、22人中14人のM18V変異は消失していた。参加者の半数は2.5年以内に変異が消失していた。
プロウイルス DNA の 2% または 5% のカットオフ値で M184V 検出可能性に関連する因子の多変量解析では、現在のレジメンにエムトリシタビンまたはラミブジンが含まれていても検出可能性に影響がないことがわかった。性別や CD4 最低値も同様であった。カットオフ値 5% で関連性を示した唯一の因子は、ウイルス量のピークであった。これまでに記録されたピークウイルス量が高いほど、参加者が 5 年間の追跡調査後に M184V 変異を消失する可能性は低かった。単変量解析では、ウイルス量のピークに加えて、CD4 最低値が低いことも変異の持続と関連していることが判明した。
ウイルス量のピークと M184V 変異の持続性との関係は、M184V の持続性が HIV リザーバーの大きさによって影響を受けることを示している可能性があります。ウイルス量のピークが高いほど、リザーバーに蓄えられるウイルスの量に影響します。
「全体として、これらの結果は、最後のRAMの後の遅延が長くなることを示しています [resistance associated mutations] ウイルス学的失敗のリスクを最小限に抑えるためには、検出が必要である」と研究著者らは結論付けている。
研究参加前には長期間ウイルスが抑制されていたにもかかわらず、さらに5年間の追跡調査を経ても、参加者のほぼ3人に1人がM184V変異を消失していなかったことがわかった。
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#ラミブジン耐性変異はHIV感染者の一部において長年持続する可能性がある
2024-07-04 12:11:14