リヨン、フランス — 肝臓タンパク質の生成を標的とする薬剤ゾダシラン（旧ARO-ANG3）は、最適なスタチン療法で安定している混合型高脂血症患者のトリグリセリドとさまざまなリポタンパク質レベルを大幅に低下させると、 アーチーズ2 研究者らは研究する。
肝細胞を標的とした低分子干渉RNA（siRNA）は、 ANGPTL3 遺伝子。
「ARCHES-2で確認された血清脂質とリポタンパク質の減少と良好な安全性プロファイルは、ゾダシランがトリグリセリド値が高い患者の残存アテローム性動脈硬化性心血管疾患を治療する可能性を裏付けています」とニューヨーク市のマウントサイナイ医療システムの代謝・脂質部門ディレクター、ロバート・S・ローゼンソン医学博士は述べた。
「これらのデータは、心血管アウトカム試験を含む第3相プログラムにおけるゾダシランのさらなる開発を支持する」と、彼は欧州動脈硬化学会（EAS）2024で、 同時公開 で ニューイングランド医学ジャーナル。
ANGPTL3 タンパク質は、リポタンパク質と内皮リパーゼを阻害することで代謝を調節します。機能喪失変異体はリパーゼ活性を高め、脂質レベルとアテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクを低下させることが示されており、明らかな悪影響はありません。
データは「非常に興味深く、説得力がある」と、フランスのリール・パスツール研究所とリール大学に研究室を持つフランス国立医学研究所（INSERM）ユニットUMR1011のディレクターで、セッションの共同議長を務めるバート・スタールス博士は語った。
トリグリセリド、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール、残留コレステロール、アポリポタンパク質Bなどの減少を組み合わせると、「現在の知識に基づくと、混合型脂質異常症患者の心血管リスクはかなり大幅に減少するはずだ」と彼は述べた。
「さらに、最後の治療から24週間経っても減少効果は持続していた」と、この研究には関与していないスタールズ氏は述べた。
肝臓脂肪の減少
ゾダシランによる肝臓脂肪量の減少も「非常に興味深い」もので、「代謝機能障害に関連する脂肪肝疾患に良い効果がある可能性を示唆している」と同氏は述べた。
この試験は「冠動脈疾患のリスクを減らす効果を試験するために設計されたものではない」が、証拠は「冠動脈疾患の発症が少ない」ことを示していると、ボストンのマサチューセッツ総合病院とハーバード大学医学部の心臓病部門のプラディープ・ナタラジャン医師は論文で書いている。 付随する論説。
しかし、ゾダシランやその他のsiRNAベースの治療法に見られる進歩は、「例外的な対立遺伝子は人種や民族グループ間で多種多様に蔓延しているため、多様な集団を研究することの重要性を浮き彫りにしている」と彼は指摘した。
「国立衛生研究所のような、意図的に多様性のある大規模なバイオバンクがますます増えています。 私たち全員研究プログラム「前例のない規模で、このような例外的な対立遺伝子の重要な探索を可能にしています」とナタラジャン氏は説明した。「包括的なヒト遺伝子研究は私たち全員に利益をもたらします。」
以前のフェーズ2 ゲートウェイ 勉強 示した ゾダシランは、投与量に応じて、ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者の LDL コレステロール値を 44%～48.1% 大幅に低下させたことがわかった。
フェーズ 2b ARCHES-2 試験には、空腹時トリグリセリド値が 150～499 mg/dL で、LDL コレステロール値が 70 mg/dL 以上または非高密度リポタンパク質 (HDL) コレステロール値が 100 mg/dL 以上の混合型高脂血症患者が参加しました。患者らは安定した最適なスタチン療法も受けていました。
最大 6 週間の慣らし期間の後、参加者はゾダシラン 50 mg、100 mg、200 mg、またはプラセボのいずれかにランダムに割り当てられ、ベースラインと 12 週目に注射が行われました。主要評価項目は、ベースラインから 24 週までのトリグリセリド レベルの変化率でした。
その後、すべての研究参加者は、36 週間の追跡調査後にオープンラベル延長試験に参加する機会が提供されました。
オープンラベル延長
延長研究に無作為に割り当てられた204人の患者のうち、47%が女性、96%が白人、平均年齢は61歳、平均BMIは33だった。2型糖尿病患者の割合には「不均衡」があり、治療群では37%から49%の範囲であったとローゼンソン氏は報告した。
予想通り、ゾダシランの3用量すべてにおいて、ベースラインからのANGPTL3レベルの「大幅かつ持続的な」低下が見られ、24週時点でプラセボに対する最小二乗平均差は、50mg用量で54%、100mg用量で70%、200mg用量で74%であり、36週時点でもほぼ維持されていた。
これらの減少は、ベースラインからのトリグリセリドの用量依存的な減少を反映しており、24週時点でプラセボに対する最小二乗平均差は、50mg用量で51％、100mg用量で57％、200mg用量で63％でした（ポ
残留コレステロール、非 HDL コレステロール、LDL コレステロール、アポリポタンパク質 B のレベルでも同様の減少が見られましたが、減少はそれほど一貫しておらず、36 週間まで維持される可能性は低いことがわかりました。
ベースラインで肝脂肪変性が 8% を超える 61 人の患者のうち、ゾダシランは、プラセボと比較して 24 週目に肝臓脂肪の減少の中央値を示し、50 mg 用量で 10%、100 mg 用量で 16%、200 mg 用量で 27% でした。
ゾダシランを投与された患者では、24週目にHDLコレステロール値が12.0%から24.5%減少し、「内皮リパーゼを阻害するメカニズムと一致している」 [they] 「用量依存的ではないリポタンパク質（a）の7.0％から20.0％の減少が報告されました」とローゼンソン氏は述べた。
「安全性の結果はこの集団では予想通り」であり、「血小板濃度に変化はなかった」、そして「HbA1c値にわずかな変化があった」と彼は報告した。
プラセボ群の1人の死亡を除き、重篤な有害事象を経験した患者の0～10％は回復するか、問題が解決した。全体的に、ゾダシランは「好ましい安全性プロファイル」を有し、「治療中に発生した有害事象はすべて管理可能だった」とローゼンソン氏は述べた。
1719622197
#高脂血症におけるゾダシランの遺伝子サイレンシング効果
2024-06-28 21:22:43