うつ病治療薬ケタミンが臨床試験で好結果を示すが、注意点も

今月初め、心的外傷後ストレス障害に対するMDMA療法が米食品医薬品局の顧問にまったく納得してもらえなかったことを受けて、研究者らは治療抵抗性うつ病の治療薬として、別の幻覚剤、つまり幻覚剤ケタミンの徐放性経口投与薬の開発を進めている。

研究者らは、中期段階のランダム化プラセボ対照臨床試験で、週2回服用する徐放性ケタミン錠剤を試験した。ニュージーランドのダグラス・ファーマシューティカルズがスポンサーとなったこの試験では、プラセボと比較してケタミンが安全であることが判明した。試験の最高用量では、平均5種類近くの抗うつ剤を試しても効果がなかった患者に、この治療がうつ病にいくらかの有効性を示したと、月曜日にネイチャー・メディシン誌に発表された結果が示している。

しかし、231 人の参加者で開始されたフェーズ II 試験では、治療の恩恵を受ける可能性のある患者のプールがかなり限られている可能性があることが示された。試験の背後にいる研究者は、うつ病治療をテストするために、珍しい「エンリッチメント」設計を選択した。これは、治療抵抗性のない患者であっても、うつ病治療の試験で一般的に見られる高い失敗率を阻止することを意図していた。しかし、ケタミンに最初に反応した患者を選択した後でも、エンリッチメントされた参加者の 59.5% が、主に有効性の欠如のために、試験が完了する前に試験から脱落した。

充実したデザイン

治験の初期の強化段階では、231人の参加者全員に5日間毎日120ミリグラムのケタミン錠剤が与えられた。参加者全員がケタミンを投与されていることを知っていたため、参加者が薬の効き目を期待していた場合、バイアスが生じる可能性がある。5日間の治療から数日後の8日目に、研究者らはモンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（MADRS）と呼ばれる共通の標準化尺度を使用して、参加者のうつ病症状を評価した。これは10項目の質問票で、各項目は0～6点で採点され、最高得点は60点である。得点が高いほど、うつ病の重症度が高い。231人の参加者全員が、少なくとも中等度のうつ病を示す20点以上の得点で治験を開始した。平均得点は約30点だった。研究者らは、治験中に得点が10点以下に下がった場合、患者のうつ病症状が寛解したとみなした。

強化フェーズの 8 日目には、231 人の参加者のうち 132 人 (57%) が寛解を達成し、さらに 36 人の参加者が MADRS スコアの少なくとも 50% の減少を達成しました。そのため、最初の試験参加者のうち 168 人 (72%) が試験の次のフェーズに進みました。薬に反応しなかった参加者は、試験を継続しませんでした。

次の段階は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験の部分で、ケタミンの異なる投与量もテストされました。ケタミンに反応する 168 人の患者は、プラセボ グループまたはケタミン グループの 5 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられ、投与量は 30 mg、60 mg、120 mg、または 180 mg でした。グループの参加者数は 31 人から 37 人でした。各グループには 12 週間にわたって週 2 回投与されました。

試験終了の 92 日目、研究者らは用量反応を確認できました。つまり、用量が最高レベルの 180 mg に増加するにつれて、グループ間でうつ症状が段階的に改善したように見えました。ただし、統計的に有意な改善が見られたのは 180 mg 用量だけでした。92 日目、180 mg グループの残りの参加者の MADRS スコアは、プラセボ グループに残った参加者のスコアよりも平均 6.1 ポイント低かったです。言い換えると、180 mg グループの参加者の最終スコアは、開始時の MADRS スコアから平均 14 ポイント低下しましたが、プラセボ グループでは平均 8 ポイント低下しました。

研究者らは、これらの結果は「うつ病の症状において統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善」を示していると報告した。

ドロップアウト

しかし、試験開始92日目までに、ケタミンに反応した168人の参加者のうち、試験に残っていたのは68人だけだったことに注意する必要がある。残りの100人の参加者（168人のうち59.5％）は、その時点で脱落していた。脱落した100人のうち、94人は有効性の欠如（試験中にMADRSのスコアが22以上になったと定義）が原因で脱落した。他の6人については、4人が理由不明で脱落し、1人が有害事象で脱落し、180mgを投与されていた65歳の男性は試験開始42日目に自殺した。試験を実施した研究者は、原因はうつ病であると判定した。

92日目には、プラセボ群には37人中11人しか残っておらず、180 mg投与群には32人中18人しか残っていませんでした。したがって、プラセボ群と180 mg投与群の間で算出された最終的な6.1ポイントの統計的有意差は、168人の参加者のうちわずか29人のスコアに基づいていました。

著者らは、今回の試験設計では「治療反応の人口レベルを過大評価する可能性が高い」こと、また「この問題に対処するには、今後、より詳細な臨床試験を実施する必要がある」ことを認めている。

一方、研究者らは、経口投与のケタミンは安全と思われると報告した。この試験では、心血管系の副作用は見られず、特に、ケタミンで以前に見られていた血圧の上昇は見られなかった。また、解離の発生率も低く、鎮静化の発生率も非常に低かったと研究者らは記している。その他の一般的な副作用としては、軽度から中程度の頭痛、めまい、不安、抑うつ気分、解離などがある。

この研究では、乱用や転用の可能性に関する具体的なデータは収集されなかった。治験の第 2 フェーズでの投薬のほとんどは自宅で行われたため、臨床医の間で懸念が生じる可能性がある。研究者らは、参加者が錠剤を渇望している様子は聞いたことがないと、逸話的に報告しただけである。また、ケタミン錠剤は開けるのが難しいことも指摘した。参加者の 1 名は「遵守不足」を理由に治験から除外された。