研究により、男性型脱毛症は甲状腺受容体βで治療できることが判明 | 画像提供: Siniehina – stock.adobe.com
アンドロゲン 脱毛症 AGA は多因子疾患であり、正確な病因は不明です。脂漏性脱毛症または男性型脱毛症と呼ばれることもあります。このタイプの脱毛症のリスクは年齢とともに増加し、白人男性 (50%) に最も多く見られ、次いでアジア人男性 (21.3%) に多く見られます。1
毛包の縮小、毛包周囲の炎症、毛包脂腺単位の線維化、血管線維症、毛包石、毛包破壊や毛幹損傷の兆候など、いくつかの症状が男性型脱毛症に関連しています。
一般的に、男性型脱毛症の主な原因は、男性の主なアンドロゲンであるテストステロンです。さらに、多くの先天的および後天的要因が男性型脱毛症の発症につながる可能性があります。先天的要因には、ジヒドロテストステロンに対する毛包の感受性が高く、アンドロゲンレベルが高い患者や、51つの男性型脱毛症は、男性ホルモンの減少、男性型脱毛症の感受性の増加、食事、休息の質、職業などのライフスタイルの選択によって起こると考えられています。
男性型脱毛症の現在の治療薬には、ミノキシジルとフィナステリドがあります。しかし、どちらの薬も、毛髪再生の主な要因である毛周期に直接影響を与えることはありません。
に掲載されたレビュー 今日の創薬 男性型脱毛症の治療に甲状腺受容体β（TRβ）を標的とする可能性を探りました。研究者らはTRβが作用するさまざまなメカニズムを調べ、有望な薬剤候補を明らかにし、薬剤の構造とTRβに対する有効性との関係を調査しました。1
サブタイプ、生理機能
人間の体には2つの主要な甲状腺ホルモン受容体があります：TR1つの およびTRβ。TRのサブタイプ1つの TRを含める1つの1、脳の発達に重要、TR1つの2ですが、その機能は未だ不明です。TRβの3つのサブタイプには、発達と天然甲状腺ホルモンであるT3の効果を調節するTRβ1、視床下部、下垂体、視覚を調節するTRβ2、そして機能が未だ不明であるTRβ3があります。
毛髪の成長サイクル
毛髪の成長サイクルには、成長期、退行期、休止期という 3 つの主な段階があります。成長期は毛包内で新しい毛幹が生成されるにつれて毛髪が活発に成長する段階です。退行期はサイクルの中で最も短い段階で、毛包ケラチノサイトの細胞分裂が徐々に停止します。休止期には毛包から毛髪が放出され、抜け落ちて新しい成長期が始まります。
抗AGA効果に関連するメカニズム
甲状腺ホルモンは、毛髪の成長調節において重要な役割を担っており、甲状腺機能不全の患者は異常な毛髪パターンを呈しています。1 メンデルランダム化研究によると、脱毛症は自己免疫疾患であり、甲状腺の問題、特に甲状腺機能低下症のリスクが高くなります。これは主に、脱毛症と甲状腺機能低下症の共通の病因、遺伝的背景、炎症プロセスによるものです。2
TRβ1 は、ヒトの毛包の成長中に優勢に働く甲状腺受容体です。1 TRβ アゴニストは、Wnt/β-カテニン シグナル伝達経路とソニック ヘッジホッグ シグナル伝達経路を利用して、抗脱毛症効果を発揮します。
Wnt/b-カテニンシグナル伝達経路は成長期の開始を誘導し、毛周期を調節します。3 この経路が毛包の形態形成と再生に重要な役割を果たしていることを示す証拠があります。
ソニック ヘッジホッグ シグナル伝達経路の証拠は、毛包の成長と形態形成に関連して発見されました。4 毛包の誘導はソニック ヘッジホッグ経路とは無関係ですが、これらの経路は表皮の内方成長と、最終的には毛幹の形態形成に不可欠です。
研究者らはTRβを刺激してTRを最小限に抑える際には注意が必要だと訴えた。1つの心臓への悪影響が増大する可能性があります。1
TRβの活性化、TGF-β2の発現
体内で自然に発生するタンパク質であるトランスフォーミング成長因子β2は、毛包細胞の分裂を遅らせ、退行期への移行を早めることで、毛髪の成長を止める効果があることがわかっています。トランスフォーミング成長因子β2で脱毛を治療すると、新しい毛髪の成長を担う胚芽マトリックス細胞の活動を減らすことができます。
TRβの活性化、サイクリンD1の発現
甲状腺受容体はスイッチのように働き、サイクリン D1 の生成をオンにします。これは 2 つの重要なシグナル伝達経路を通じて起こります。Wnt 経路は、β-カテニンを活性化し、核内の他の分子と相互作用してサイクリン D1 遺伝子の発現を誘発するため、発毛に不可欠です。また、研究により、ソニック ヘッジホッグ経路を刺激すると、毛包が休止期 (休止期) から成長期 (成長期) に移行することが示されています。
毛包幹細胞TRβの活性化
毛包バルジ領域の毛包幹細胞は、毛髪の成長期（成長期）に増殖し、β-カテニンおよび細胞性骨髄球腫症腫瘍タンパク質によって活性化されます。骨形成タンパク質シグナル伝達により毛包幹細胞は休眠状態を保ちますが、甲状腺ホルモンが骨形成タンパク質を阻害し、毛髪の成長を促進します。
の活性化 TRβ毛包におけるメラニンの合成
毛包におけるメラニン生成は、特に成長期に、メラノサイトと呼ばれる色素生成細胞の活性化を通じて、甲状腺受容体 3 ホルモンによって増加します。
抗AGA作用を持つTRβアゴニスト
研究レビューでは、TRβを強力に活性化する分子であるKB-141の発見を分析した。ある研究では、TRβはTRと比較して14倍も結合性が高いことが示された。1つの。
KB-141 のさまざまなバリエーションがテストされ、研究者らは特定のカルボン酸側鎖の長さが結合の強さに影響することを発見した。ギ酸のような短い鎖が最もよく機能し、特定の位置にある塩素原子は一方の受容体を他方の受容体よりも優先させ、臭素は結合力を全体的に高めた。ヨウ素は体内で簡単に除去されるため使用されなかった。
あるケースでは、研究者は KB-141 を微調整して TRβ をより効果的に標的とし、重要な箇所でヨウ素原子を塩素に置き換え、側鎖を短くし、特定の位置で異なる基を実験することでこれを達成しました。これにより、TR よりも TRβ に対する選択性が劇的に高いものを含む、いくつかの有望なバリエーションが生まれました。1つの興味深いことに、いくつかの変更は結合強度と選択性の両方を改善しましたが、他の変更は逆の効果をもたらしました。これらのデータは、TRβを特異的に標的とする将来の薬剤を設計するための貴重な洞察を提供します。
別のケースでは、科学者はKB-141を改良してTRβをより効果的に標的とした。この研究はTRとTRの重要な違いに焦点を当てた。1つの およびTRβ受容体を改変し、アミド基と特定の鎖長を持つ新しい構造を設計しました。この改変によりTRβへの依存度が33倍に増加し、将来の医薬品の有望な候補となりました。
一部のデータによると、研究者らはシアノアザウラシル代替物を加えることで一連の化合物を改良し、その効力を高めて TRβ をより効果的に標的とした。これにより、選択性の高い TRβ 作動薬である MGL-3196 が発見された。臭素原子は結合力を高めたが、安全性の懸念からその使用は制限された。しかし、MGL-3196 のような局所治療では、既存の薬 KB-2115 のように臭素が選択肢になる可能性がある。
ある研究では、代謝の調節に関与するTRβを強力に活性化する新しい分子であるCS27109が特定されました。この新しい化合物は、TRへの影響を最小限に抑えながらTRβを標的とする点で、以前の選択肢（MGL-3196など）よりもさらに効果的です。1つの重要なことに、CS27109 は心臓の安全性にも期待が持て、将来の代謝薬の潜在的に貴重な候補となるでしょう。
データは、科学者が分子に付着したさまざまな化学基を実験した結果を示しており、位置4のメチル基と特定の酸鎖がTRへの結合に影響を与えずにTRβへの結合を大幅に改善することを発見した。1つのこれにより、既存の薬剤MGL-3196よりも選択性と効力に優れた化合物26が生まれました。
研究者らは、天然の甲状腺ホルモン T3 にヒントを得て、酸側鎖の修飾も検討しました。このアプローチにより、ヨウ素をベースとしない初の甲状腺ホルモン薬である化合物 GC-1 が生まれました。その後、ベンジル基を追加することで TRβ に対する選択性を向上させ、選択性の高い GC-24 が誕生しました。
ある研究では、ある位置のヒドロキシル基が、薬物が標的に到達する能力、つまりバイオアベイラビリティを損なうという証拠がありました。研究者らは分子の他の位置でのバリエーションもテストし、特にピペリジニル窒素置換基を持つスルホンアミド基とカルボキサミド基が最も効果的であることを発見しました。これらのバリエーションにより、TRβ受容体を強力に標的とする高度に選択的な分子が生まれました。
ある研究では、科学者らが甲状腺ホルモン受容体を標的とするインドール化合物に関する以前の特許を分析した。この特許は出発点となるものであったが、具体的な変更やその効果に関する詳細は欠けていた。
このギャップは改善の余地がある。研究者らは、インドール環の特定の位置にイソプロピル基を追加し、酸素をリンカーとして使用すると、化合物の活性と目的の受容体に対する選択性が大幅に向上することを発見した。彼らのアプローチにより、強力な活性と標的受容体に対する選択性を示す化合物 42 が生まれた。
ある研究報告では、科学者がインダン誘導体から始めて TRβ をより効果的に標的とする新しい分子を開発し、TRb に対してより優れた選択性を示す KTA-439 を特定したことが示されています。選択性をさらに向上させるためにヒドロキシル基を追加するなどのさらなる変更が行われました (化合物 47)。この研究は、分子の構造を操作することで、標的となる受容体に大きな影響を与えることができることを強調しています。
科学者たちはTRβを標的とする分子MB07344を作成したが、体内分布と分解に問題があった。研究者たちは、肝臓に入った後に活性分子となる新しいバージョンMB07811を作成することで、この問題を改善した。この新しい設計は、初期分解が大きな問題ではない、皮膚に直接塗布する局所治療に特に有用である。データはまた、分子構造の小さな変化が、標的とする甲状腺受容体に劇的な影響を与える可能性があることを浮き彫りにしている。
TRβアゴニストの構造活性相関
このレビューでは、科学者が既存の TRβ アゴニスト構造の改変を広範囲に研究し、さまざまな置換が選択性と効力にどのように影響するかについて十分な理解に達した方法を分析します。ただし、焦点はコアのジフェニルエーテル構造を超えた新しい化学フレームワークへと移りつつあります。
科学者たちは、これらの分子の中心骨格をさらに深く探究することで、さらに選択性と有効性を高めた新しい TRβ アゴニストを設計したいと考えています。これは、男性型脱毛症の安全で効果的な治療法の開発に大きな期待が寄せられています。現代のライフスタイルにより、若年層での男性型脱毛症の罹患率が増加しているため、TRβ アゴニストの発見は、脱毛症の解決策を探している人々に新たな希望をもたらします。
そのようなアゴニストの 1 つ (TDM105795) は臨床試験に入っているものの、TRβ が毛髪の成長に影響を与えるメカニズムを完全に理解し、潜在的な副作用を回避する選択性の高い薬剤を確保するには、さらなる研究が必要です。
参考文献
1. Zhi J、Li F、Jiang X、Bai R. 甲状腺受容体β：新しい抗アンドロゲン性脱毛症薬の開発に向けた有望なターゲット。 今日の薬物発見。 2024;29(6):1-15. doi:10.1016/j.drudis.2024.104013
2. Santoro C. AA は甲状腺機能低下症のリスクを高める可能性があり、AG についてはさらなる調査が必要です。 アメリカマネージドケアジャーナル®2024年4月14日。2024年6月24日にアクセス。 https://www.ajmc.com/view/aa-may-increase-risk-of-hypothyroidism-ag-needs-further-investigation
3. Shin DW. 脱毛症改善のためのWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化する天然物の分子メカニズム。 ライフ（バーゼル）。 2022;12(11):1-18. doi:10.3390/life12111856
4. St-Jacques B、Dassule HR、Karavanova I、et al. ソニックヘッジホッグシグナル伝達は毛髪の発達に必須である。 カレルバイオル。 1998;8(19):1058-1069. doi:10.1016/s0960-9822(98)70443-9
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#男性型脱毛症の治療における甲状腺受容体βの可能性を探る
2024-06-25 14:16:22