ウィーン — 重要な臨床試験が 変形性関節症 この問題に取り組む専門家によると、OA 修飾療法が適切な設計やエンドポイントを使用していないことは、治験薬ロレシビビントの第 3 相試験の最近の失敗と一致しているようです。
捉えどころのない疾患修飾性OA薬（DMOAD）のターゲットについては、「ここ数年で多くの進歩があったが、これまでのところ失望も多い」と、フランス・パリのサン・アントワーヌ病院リウマチ科長のフランシス・ベレンバウム医学博士は述べた。
病気の自然経過を好ましい方向に変える可能性が最も高いターゲットに関する意見の不一致が、重要な問題となるかもしれない。ベレンバウムは、関節のどの変化が好ましい薬効を示し、規制当局が臨床的に意味のある利点とみなすものにつながるかを判断することが重要であると考えている。これには、関節の機能改善と長期保存、症状の抑制などが含まれる。
OAの進行過程を変えるための主なターゲットのうち、軟骨はその中に含まれていないと、ベレンバウム氏は述べた。 DMOADに関するセッション OAの再生療法 欧州リウマチ学会連合（EULAR）2024年年次総会。
OAは軟骨だけに起こる病気ではない
「変形性関節症は軟骨だけに起こる病気ではないという点で、現在では大きなコンセンサスがある」と同氏は述べた。むしろ同氏は、OA の根底にある「関節全体」の病理に対する認識が不十分だと指摘した。同氏は、明確なエンドポイントで利益を生み出す疾患修飾効果に向けて取り組むために、根本的な「パラダイム シフト」が必要だと訴えた。
ベレンバウム氏は、意味のある代替エンドポイントについて合意に達した後、この目標に向けて取り組むには複数のステップが必要であると述べた。症状の軽減は良いスタートだが、滑膜組織の完全性の改善や骨の健康の改善など、重要な代替エンドポイントに対する疾患の軽減または再生効果の証拠を求めた。このような代替エンドポイントは、DMOAD の発達を導くために必要だが、それだけでは十分ではない。治療法が DMOAD であることの証明は、ハードエンドポイントに対する好ましい効果に依存する。膝の場合、関節置換術の回避がその一例であるとベレンバウム氏は述べた。
英国リーズのリーズ大学リウマチ・筋骨格医学部長、フィリップ・コナガン博士（MBBS、PhD）もこの大まかな前提に同意しました。同じセッションでベレンバウム氏の直前に講演したコナガン氏は、DMOAD を作成する取り組みの歴史をたどり、臨床試験中の DMOAD の最新情報を語りました。
彼は講演の中で、軟骨の厚さをターゲットにしたプログラムなど、多くの失望のいくつかを挙げた後、進行中の多数の開発プログラムについて最新情報を伝えた。実現可能と思われるターゲットは多数あるが、最終試験段階にあるものはない。
発言の中で メドスケープ医療ニュース同氏は、疾患修飾効果に関する規制基準を満たす医薬品の開発にはより厳格な基準が必要であるという点について、ベレンバウム氏に概ね同意すると述べた。
コナハン氏は、検討した薬剤の中で、Wntと炎症経路を調整すると考えられている関節内CLK/DYRK阻害剤であるロレシビビンを、DMOADの可能性がある薬剤の中で、これまで多施設第3相試験に進んだ唯一の薬剤であると特定した。この薬剤の第3相試験での否定的な結果は、第3相試験で示された大きな期待の後では特に残念なことだった。 フェーズ2b 2021年に発表された研究。
第 3 相試験では、ロレシビビンはプラセボと比較して、48 週間の二重盲検試験終了時に評価された対象膝の内側関節裂隙幅 (JSW) の改善という主要評価項目において有意な改善を達成しませんでした。
新たなフォローアップデータがDMOADの活動を支援
しかし、さらに フェーズ3ロレシビビン試験の延長データ EULAR DMOAD セッションで発表された研究は、結果が変わらなくても結論に異議を唱えます。
EULAR で発表された新しいデータは、2 セットの延長データのうちの 2 番目のものです。以前に報告された最初のデータは、二重盲検試験の 96 週後または 48 週後の分析に関するものでした。この延長の開始時に、ロレシビビント開始患者は 0.07 mg の 2 回目の関節内注射を受け、プラセボ患者は最初の注射を受けるためにクロスオーバーされました。
この最初の延長期間中、ベースラインから最初の 48 週間の終わりまでに観察された内側 JSW の緩やかな低下は、ロレシビビン投与群では横ばい状態になったが、プラセボ群では低下が続いた。その結果、ロレシビビンを開発したサンディエゴの Biosplice Therapeutics の従業員である Yusuf Yazici 医師によると、内側 JSW に関して、ロレシビビン開始患者はプラセボ切り替え群よりも数値的には優れていたが、統計的に有意ではなかったという。
EULAR 2024でYazici氏が説明した2回目のオープンラベル延長試験では、ロレシビビント開始患者に3回目の注射が行われ、プラセボ開始患者に2回目の注射が行われた。さらに52週間の追跡調査の後、ロレシビビント開始グループでは3年間の追跡調査が行われ、プラセボ開始グループでは2年間の追跡調査が行われた。
この2回目の延長期間の終了時には、ロレシビビント開始患者は、試験開始時のベースラインレベルに近づくJSWの中央値の増加を示しました。プラセボ開始群は、1回の注射を受けた最初の延長期間の終了時に内側JSWの低下を経験しましたが、2年間の追跡調査で2回目の注射後にはJSWもベースラインの方向に改善しました。3年間にわたるロレシビビンの3回の注射の利点は、統計的に有意に達しました（ポ プラセボ開始群では2年間に2回の注射後に改善が見られたにもかかわらず、治療後の死亡率は0.031％でした。
3年目にして、ようやくメリットが顕著になる可能性
プラセボ治療を受けた患者がロレシビビンの2回目の注射を受けず、2回目の注射前と同じ速度で進行した場合、仮説上の軌跡はロレシビビンに非常に統計的に有意な利点を与えたであろう（ポ
6 か月、12 か月、24 か月の時点でプラセボと比較してロレシビビンに関連する痛みと機能の改善に加えて、3 年間の構造的改善は、「ロレシビビンの長期治療は膝 OA の DMOAD となる可能性がある」ことを示唆していると Yazici 氏は述べた。
ベレンバウム氏はこの推測についてはコメントしなかったが、OA の疾患修飾効果を証明するには長期にわたる研究が必要になる可能性があると指摘した。これが代替物を特定する根拠である。
この点を説明するために、ベレンバウムはOAと心血管疾患の類似点を挙げた。心血管疾患では、疾患修飾療法の代替物として、例えば 高血圧 または高脂血症などの副作用は、次のようなハードエンドポイントとの関連性が証明されていることを根拠に、規制当局に受け入れられています。 心筋梗塞、 脳卒中、または心血管死です。関節不全と同様に、これらの事象が発生するまでには数年から数十年かかる場合があります。
「OA の治験では、こうした代替薬について合意する必要がある」とベレンバウム氏は述べたが、その後、代替薬の有効性が検証される必要があることは認めた。米国食品医薬品局が OA を深刻な病気として特定し、満たされていないニーズに対応するために迅速な医薬品承認が検討されることを指摘し、ベレンバウム氏は、DMOAD 開発戦略の改善に向けたさらなる推進力があると示唆した。
ベレンバウム氏は、グリューネンタール、グラクソ・スミスクライン、イーライ・リリー、ノバルティス、ファイザー、セルヴィエとの金銭的関係を報告した。コナガン氏は、アッヴィ、アストラゼネカ、イーライ・リリー、ガラパゴス、グラクソ・スミスクライン、グリューネンタール、ヤンセン、レビセプト、メルク、ノバルティス、ファイザー、リジェネロン、ストライカー、UCBとの金銭的関係を報告した。ヤジチ氏は、OAS-07試験に資金を提供したバイオスプライス・セラピューティクスの従業員である。