2024年6月8日
タウオパチーでは、科学者はニューロンのタウに注目する傾向がある。彼らはその病理を追跡し、ミクログリアの機能不全の原因をタウのせいにする。現在、セントルイスのワシントン大学のセレステ・カーチ率いる研究者らは、ミクログリアが独自のタウを発現し、それが自らを滅ぼすと主張している。5月16日にmedRxivにアップロードされたプレプリントでは、IVS10+16タウ変異体を持つiPSC由来のミクログリアは、ミエリンおよびタウ線維の取り込みとTREM2シグナル伝達が鈍いと報告された。おまけに、神経毒性分子を分泌した。タウオパチーのヒト脳から分離されたミクログリアもタウを発現し、そのトランスクリプトームとプロテオームはiMGLと同様に経路の異常を示唆していた。
- ヒトの脳から分離されたミクログリアはタウを発現します。
- IVS10+16 タウ変異体を運ぶ誘導ミクログリアは TREM2 をほとんど生成しません。
- タウ線維を貪食して神経毒性分子を放出することはほとんどありません。
「これらのデータは、MAPT IVS10+16変異によってミクログリアの活性が低下し、貪食能が損なわれる可能性があるという考えを裏付けている」とフロリダ州ジャクソンビルのメイヨー・クリニックのイケズ・ツネヤ氏は書いている（コメントは下記）。
デンマークのコペンハーゲン大学のクリスティン・フロイデ氏は、この証拠は説得力があると考えました。「これは、グリア細胞内のタウを報告する限られた既存の研究を裏付けるものであり、重要です」と彼女は書いています（以下のコメント）。
タウ遺伝子はニューロンで高度に発現しているが、他の脳細胞では休眠状態にある傾向がある。しかし、タウオパシーでは、アストロサイトとオリゴデンドロサイト内にタウ封入体が形成されるが、これはニューロンから放出されたタウの貪食によって生じる可能性が高い（フォレスト他、2022; によってレビュー コヴァックス他、2016; モセスら、2023; フェラー他、2019タウオパチーではもつれが検出される前にミクログリアが炎症性姿勢をとることがあるが、これもまた神経タウに起因すると考えられている（ベヴァン・ジョーンズ他、2019; ボロス他、2015）。
カーチと同僚は別の考えを持っていた。ミクログリアが自ら病原性タウを発現することで自らを混乱させてしまったらどうなるだろうか？これが可能かどうかを調べるために、第一著者のアビラミ・アイヤーは、アルツハイマー病を患っていた4人とROSMAPコホートの対照群6人の皮質組織から分離されたミクログリアに関する以前に発表されたトランスクリプトームデータを分析した（2020年12月のニュースアイアー氏は、すべてのドナーのミクログリアがタウを発現していることを発見したが、そのレベルはニューロンで見られるレベルよりはるかに低かった。
それにもかかわらず、科学者たちは、このタウの潜在的な影響を、それぞれ1つのコピーを持つ2人のiPSCから誘導ミクログリア様細胞、すなわちiMGLを作成することによって研究しました。 MAPT-IVS10+16 常染色体優性前頭側頭型認知症を引き起こす変異体。生体内のミクログリアと同様に、iMGLはタウmRNAとタンパク質を発現した。IVS10+16 iMGLは同質のコントロール細胞と同量のタウを生成したが、ニューロンにおけるタウスプライシングを変化させる変異体の能力と一致して、3回繰り返しタウよりも4回繰り返しタウを好んだ（カパノら、2022）。
RNA-Seq により、IVS10+16 iMGL の転写状態が変化したことが明らかになりました。これらの細胞は、貪食に必要な遺伝子、または AD やその他の神経変性疾患の疾患関連および脂質関連ミクログリアの遺伝子発現を犠牲にして、ケモカイン遺伝子を動員しました。その結果、タウ変異体 iMGL は、対照細胞よりも線維性タウを約 3 分の 1 少なく、ミエリンを 23 パーセント少なく貪食し、貪食が活発でないことが浮き彫りになりました。
DAM および LAM 遺伝子のダウンレギュレーションは、IVS10+16 iMGL がコントロール細胞よりも反応性が低い可能性があることを示唆しています。これらの細胞には TREM2 mRNA がほとんどなく、受容体タンパク質もほとんどありませんでした。DAM 遺伝子である TREM2 は、ミクログリアにミエリン破片を飲み込ませ、アミロイド斑を取り囲んで圧縮するように促します。
完全にチューブリンです。 野生型 iMGL (左) のように核から分岐するのではなく、IVS10+16 iMGL (右) では α-チューブリン (黒) が細胞の周辺に集まります。 [Courtesy of Iyer et al., medRxiv, 2024.]
タウが微小管に結合することから、科学者らは次に iMGL 細胞骨格に注目した。変異タウ細胞は、微小フィラメントの構成要素であるアクチンを制御する遺伝子を抑制しており、アクチンの量は同質遺伝子対照の半分しかなかった。微小管タンパク質 α-チューブリンは誘導されたミクログリア内で異常に分布しており、核の近くではなく細胞質の最も遠い範囲にぶら下がっていた (右の画像)。著者らは、このプロセスでは細胞骨格がミエリン、タウ、その他の破片の断片を包み込む必要があるため、不規則な細胞骨格が貪食障害を説明できると考えている。
IVS10+16 タウがミクログリアのセクレトームに影響を及ぼすかどうかを調べるため、アイヤー氏は iMGL 培養培地中の 1,360 種類のタンパク質のレベルを測定した。89 種類は IVS10+16 と対照 iMGL で異なる発現を示し、そのほとんどが過剰に産生されていた (下の画像)。タウ変異 iMGL の培地を培養中の iPSC 由来ニューロンに加えるとシナプスが阻害されたため、科学者らはこれら 89 種類が有毒な混合物であると考えている。
有毒なセクレトーム？ IVS10+16 iMGL はほとんどの分泌タンパク質を過剰に生成しましたが (赤)、他の分泌タンパク質の生産を抑制しました (青)。 [Courtesy of Iyer et al., medRxiv, 2024.]
まとめると、この発見は、変異タウが誘導ミクログリアに重大な細胞自律的影響を及ぼすことを示しています。これは生体内でも起こるのでしょうか? 多くの科学者は、誘導ミクログリアが通常の環境におけるミクログリアの特性を完全に再現するとは考えていません。実際、ニューメキシコ大学アルバカーキ校の Kiran Bhaskar、Jonathan Hulse、Karthikeyan Tangavelou は、iMGL が培養されているため、タウを含むニューロン遺伝子が活性化したのではないかと考えました (以下のコメントを参照)。
細胞自律的効果の生体内証拠を探すために、アイヤーと同僚は、3人の対照群とMAPT IVS10+16を保有する2人の中側頭回組織に関する公開された大量のRNA-Seqデータを精査した。彼らは、iMGLで見られるものと類似した、保有者におけるアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションを示す100個の遺伝子を発見した（ミナヤ他、2023これらには、免疫活性化遺伝子と細胞骨格組織遺伝子が含まれていました。同様に、さまざまなタウ変異を持つ 37 人の CSF プロテオミクス データは、iMGL の場合と同様に、ミクログリア適応免疫経路の増加と細胞外マトリックス経路の障害と一致していました。
カーチ氏にとって、これは大きな意味を持つものでした。「タウオパチーの患者で変化したタンパク質が iMGL の培地で変化したタンパク質と一致する度合いに驚きました」と彼女は Alzforum に語りました。彼女にとって、これらの発見は iMGL が人々に起こっていることをいかに正確に反映しているかを強調しています。
カーチは、これらの発見が他のタウ変異とどのように関係するかを理解したいと考えており、 P301L、 R406Wそして V337M タウ変異。—チェルシー・ワイドマン・バーク
ニュース引用
突然変異の引用
論文引用
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#ミクログリアはタウを生成しタウオパチーではその死滅を意味する
2024-06-09 00:57:07