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OK! 5hmC シグナルから遺伝子発現状態を予測するさまざまな方法の評価。クレジット: Genome Biology (2024)。DOI: 10.1186/s13059-024-03273-z
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5hmC シグナルから遺伝子発現状態を予測するさまざまな方法の評価。クレジット: Genome Biology (2024)。DOI: 10.1186/s13059-024-03273-z
ラホヤ免疫学研究所 (LJI) の科学者たちは、DNA 上の分子マークと遺伝子の活動を結び付ける新しい計算手法を開発した。彼らの研究は、遺伝子を、そのオン/オフを切り替える分子「スイッチ」に結び付ける研究者の役に立つかもしれない。
この研究は、 ゲノム生物学これは、遺伝子発現と疾患発症の関連性をより深く理解するために機械学習アプローチを活用するための重要なステップです。
「この研究は、DNAの修飾とゲノムにおけるその機能の研究に3次元的な視点をもたらすものです」と、LJIのアンジャナ・ラオ教授とともにこの研究を共同で主導したLJIのフェルハト・アイ准教授は述べています。
アイ氏とラオ氏は、遺伝子発現のレベルを微調整し、遺伝子がいつ、どこでオンまたはオフになるかを決定する分子エンハンサー、つまり「スイッチ」を含むゲノム領域を正確に特定する研究を行っている。この研究には、複雑なゲノムデータを活用して、どのエンハンサーがどの遺伝子と関連しているかを見つけることができる計算ツールを研究者が開発する必要がある。
新しい研究では、LJIの研究者は線形およびグラフと呼ばれる機械学習ツールを採用しました。 ニューラルネットワーク ゲノムデータを処理し、これらの接続を確立します。ニューラルネットワークは 計算ツール 脳内のニューロンが情報を処理し、パターンを識別する方法をモデルにしています。グラフ ニューラル ネットワークは、細胞内の DNA の物理的相互作用などの 3D 情報を統合できます。
エダヒ・ゴンザレス・アバロス博士は、カリフォルニア大学サンディエゴ校の大学院生として、LJI でラオ氏とアイ氏の共同指導を受けながら、このグラフ ニューラル ネットワークの開発を先導しました。「これを使用して、ゲノム内の DNA 相互作用に優先順位を付けることができます」と、現在 Guardant Health に勤務するゴンザレス・アバロス氏は言います。
ニューラルネットワークが機能する
研究者らは、遺伝子の近くまたは遠くにある 5hmC と呼ばれる重要な DNA 修飾の存在が遺伝子発現活動にどのように関係するかを学習する新しいニューラル ネットワークをトレーニングしました。このヒドロキシメチル基のシトシンへの付加は、エンハンサーの活動と関連しています。
実際、5hmC は遺伝子発現に非常に重要な影響を与えるようで、科学者は 5hmC を A、T、C、G、および 5mC (5 番目の塩基) と呼ばれる中間メチル化形態とともに DNA アルファベットの「6 番目の文字」と呼んでいます。シトシン上の 5mC から 5hmC への変換はエンハンサー活性と関連しており、5hmC が多いほどエンハンサー活性のレベルが高くなります。
以前の研究で、ラオ研究室の研究者らは、ゲノム中の5hmCの位置が、 細胞の種類 彼らが注目していたのは、それらの細胞型がどのような遺伝子を発現しているかでした。実際のDNAコードは同じですが、5hmCは肝細胞と肺細胞や脳細胞ではゲノムに異なる場所で結合します。
この 5hmC の分布は、これらの異なるタイプの細胞における異なる遺伝子セットの発現を制御します。研究者は、5hmC が、遺伝子自体だけでなく、エンハンサーとして機能するゲノム領域 (遺伝子発現のオン/オフを切り替えるのと同じ領域) に付着することを発見しました。活性遺伝子とエンハンサーのこれらの違いが、肝細胞を肺の細胞や脳のニューロンと区別するものです。
「5hmC の分布は細胞の種類によって異なります」とラオ氏は言います。「5hmC がどこにあるかがわかれば、研究している DNA を生成している細胞の種類を推測できます。」たとえば、細胞が癌細胞である場合、体内の元の場所から転移 (遠くに移動) したとしても、それがどのような種類の癌であるかを推測できます。
新しい研究方法により、以前の方法よりも簡単に遺伝子とエンハンサーを関連付けることができるようになりました。
「この論文は、5hmC を使って遺伝子とエンハンサーの相互作用を予測するためにこれらのグラフ ニューラル ネットワークを使用できることを示す概念実証でした」とゴンザレス アバロス氏は言います。
アイ氏は、ニューラルネットワークがゲノムの遠く離れた領域にある遺伝子と5hmCのつながりを明らかにしたことを喜んだと語る。ゲノム全体にわたるこれらの長距離のつながりは、強化する能力を持つ領域を優先するのに役立った。 遺伝子発現。
「興味深いのは、これらの遠隔エンハンサーの一部が、これまで発見されていなかった新しい調節要素であることだ」とアイ氏は言う。
今後、研究者らは 5hmC の分布を詳しく調べ、ヒト細胞におけるエンハンサーと遺伝子の相互作用をより深く理解したいと考えています。「この研究はマウス細胞のデータを使用して行われました」と Ay 氏は言います。「次は、患者の免疫細胞と癌細胞における 5hmC とこれらの相互作用を調べたいと考えています。」
がん診断の改善への期待
正常細胞と同様に、5hmC の分布はがん細胞の種類によって異なります。つまり、新しい LJI 法は、がんの発達を促す遺伝的メカニズムを理解する上で有益であると考えられます。
ラオ氏は、この新しい方法により、より迅速で正確な癌診断への道が開かれるかもしれないと述べている。
現在、科学者が分析するのは非常に困難です 血液サンプル 体内の固形腫瘍の兆候を探す。「固形腫瘍細胞は通常、血液中には存在しません。存在するのは DNA であり、通常は部分的に分解された DNA です」とラオ氏は言う。
ラオ氏が説明するように、医師がDNAそのものを超えて5hmCの分布を分析できれば、より多くの患者を助けられるようになり、がんをより早期に発見できる可能性もある。
科学者がこの種の癌検出ツールを手に入れるまでには、さらなる研究が必要ですが、アイ氏は、この新しい研究は実験データと新しい計算方法を組み合わせることの威力を示していると言います。「これは、私たちの新しい方法を適用することで、注釈のない新しい遠隔エンハンサーを特定できることを示唆しています」とアイ氏は言います。
詳しくは：
Edahi Gonzalez-Avalos 他、「5hmC シグナルを使用した遺伝子発現状態の予測と推定エンハンサーの優先順位付け」、Genome Biology (2024)。 DOI: 10.1186/s13059-024-03273-z
ジャーナル情報:
ゲノム生物学
1717444991
#科学者らが遺伝子を分子のスイッチに一致させる新しい方法を開発
2024-06-03 19:50:25