神経細胞は完全に「心が若い」わけではない

米国での 20 年間を経て、マーティン ヘッツァーは 2023 年にオーストリアに帰国し、第 2 位に就任しました。^nd オーストリア科学技術研究所（ISTA）の会長。 新しい役割に就いて1年が経過した分子生物学者は、引き続き老化研究の分野に従事している。

ヘッツァーは、脳、心臓、膵臓などの臓器の老化プロセスをめぐる生物学的パズルに魅了されています。 これらの器官を構成するほとんどの細胞は、人間の生涯を通して更新されません。 たとえば、人間の脳の神経細胞 (ニューロン) は、生物と同じくらい古いもの、最大で 1 世紀を超える場合もあり、生涯にわたって機能しなければなりません。 この驚くべきニューロンの老化は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の主要な危険因子である可能性があります。 この種の病気を理解するために重要なのは、神経細胞が時間の経過とともにどのように機能し、制御を維持するかをより深く理解することです。 これは、これらの特定の細胞の老化プロセスを治療的に阻止するための扉を開く可能性があります。

ヘッツァーと、エアランゲンのマックス・プランク物理学・医学センターとも提携しているフリードリヒ・アレクサンダー大学エアランゲン・ニュルンベルク（FAU）の戸田智久らによる最新の共同出版物は、この未踏の複雑な分野に新たな洞察を与えている。メカニズム。 この研究は、哺乳類で初めて、RNA（細胞内のさまざまな生物学的プロセスに重要な分子の必須グループ）が生涯にわたって存続できることを示した。 研究者らは、マウスの神経細胞の核内でゲノム保護機能を持つ特定の RNA が 2 年間安定しており、マウスの生涯をカバーしていることを特定した。 調査結果は雑誌に掲載されました 科学、細胞の機能を維持するための長寿命の重要な分子の重要性を裏付けています。

主要な分子の寿命

細胞内は非常にダイナミックな場所です。 一部のコンポーネントは常に更新および更新されます。 他の人は一生同じままです。 古い建物と新しい建物が融合した街のようです。 たとえば、都市の中心部である核で見つかった DNA は、生物と同じくらい古いものです。 「私たちの神経細胞内の DNA は、母親の子宮内で発達中の神経細胞内の DNA と同じです」とヘッツァー氏は説明します。

常に修復され続ける安定した DNA とは異なり、DNA の情報に基づいてタンパク質を形成する RNA、特にメッセンジャー RNA (mRNA) は一時的な性質を持っています。 しかし、細胞の範囲は mRNA を超えて、いわゆるノンコーディング RNA のグループにまで及びます。 それらはタンパク質には変わりません。 代わりに、細胞の全体的な組織と機能に貢献するという特定の義務があります。 興味深いことに、彼らの寿命は謎のままでした。 今まで。

一生続くRNA

ヘッツァーとその仲間たちはその秘密を解読しようと試みた。 したがって、生まれたばかりのマウスの脳では RNA が標識、つまり「マーク」されました。 「この標識には、実際の RNA 上の蛍光分子をクリックする小さな化学フックを備えた、構造的に類似した分子である RNA アナログを使用しました」と Hetzer 氏は説明します。 これにより、マウスの生涯の任意の時点での分子の効率的な追跡と強力な顕微鏡スナップショットが保証されました。

「驚いたことに、私たちの最初の画像では、脳内のさまざまな種類の細胞に長寿命のRNAが存在することが明らかになりました。神経細胞内のRNAを特定するには、データをさらに分析する必要がありました」とヘッツァー氏は説明する。 「戸田研究室との有益な協力のおかげで、脳マッピング中にその混乱を理解することができました。」 研究者らは協力して、ニューロン内の長寿命RNAのみに焦点を当てることができた。 彼らは、マウスの一生を通して分子の濃度を定量化し、その組成を調べ、その位置を分析しました。

人間の平均寿命は約 70 年ですが、マウスの標準的な寿命は 2.5 年です。 1 年後、長寿命 RNA の濃度は新生児と比較してわずかに減少しました。 しかし、2 年後でも、これらの分子は検出可能なままであり、これらの分子が生涯にわたって存続することを示しています。

RNAはゲノムの保護に役立ちます

さらに、科学者らは細胞の寿命における長寿命RNAの顕著な役割を証明した。 研究者らは、ニューロン内の長寿命RNAはmRNAと非コードRNAから構成され、ヘテロクロマチン（ゲノムの高密度に詰まった領域、通常はホーミング不活性遺伝子）の近くに蓄積することを発見した。 次に、彼らはこれらの長寿命 RNA の機能をさらに調査しました。

分子生物学では、これを達成するための最も効果的なアプローチは、目的の分子を還元し、その後の影響を観察することです。 「その名前と私たちのこれまでの実験が示唆するように、これらの長寿命 RNA は非常に安定しています」と Hetzer 氏は言います。 そこで科学者たちは、 試験管内で 神経前駆細胞（ニューロンを含む神経細胞を生じさせる能力を持つ幹細胞）を使用した（生体外での）アプローチ。 このモデルシステムにより、これらの長寿命 RNA に効果的に介入できるようになりました。 長寿命RNAの量が少ないと、ヘテロクロマチンの構造や遺伝物質の安定性に問題が生じ、最終的には細胞の生存率に影響を及ぼします。 したがって、細胞の寿命における長寿命RNAの重要な役割が明らかになりました。

この研究は、長寿命のRNAがゲノム安定性の永続的な調節において機能している可能性があることを強調している。 「老化中の生涯にわたる細胞の維持には、私たちがたった今特定した長寿命のRNAのような重要な分子の寿命の延長が関係しています」とヘッツァー氏は付け加えた。 しかし、正確なメカニズムはまだ不明です。 「未確認のタンパク質とともに、長寿命のRNAはヘテロクロマチンと何らかの形で相互作用する安定した構造を形成している可能性があります。」 ヘッツァーの研究室での今後の研究プロジェクトは、これらのミッシングリンクを発見し、これらの長寿命 RNA の生物学的特性を理解することに着手しています。