黒色腫は最も致死性の高い皮膚癌です。 世界的に発症率が上昇しているため、この病気による健康への負担を軽減するには、より効果的な新しい治療法が必要です。 近年の重要な進歩としては、医師が遺伝子検査を使用して、より個別化された効果的な治療の対象となる特定の変異を探すことが挙げられます。
黒色腫患者の約 2 人に 1 人は BRAF 遺伝子に変異を持っています。 この遺伝子は通常、細胞の増殖を制御するのに役立つタンパク質を生成しますが、突然変異により細胞が制御不能に増殖および分裂する可能性があり、これは黒色腫を含む多くの異なる種類の癌で発生します。
BRAF 変異の発見は、その機能を阻害する標的療法の開発につながりました。 過去 10 年間の黒色腫の標準治療選択肢の 1 つは、BRAF 変異と MEK の両方を同時に標的にすることでした。 これら 2 つの遺伝子は MAPK シグナル伝達経路の一部であり、がんの場合、この経路が制御されずに増殖するように再配線されます。 同じドミノチェーン内の 2 つの異なる重要なポイントをターゲットにすることは、がんの増殖を遅らせたり、止めたりするのに役立ちます。
第一世代阻害剤の併用に対する初期反応は良好であったにもかかわらず、BRAF 変異を持つ黒色腫患者の約 50% が 1 年以内に再発します。 がんは薬物に対する耐性を獲得し、まだ十分に理解されていないメカニズムを通じてMAPK経路に反応する他の方法を見つけます。
「黒色腫の薬剤耐性は、BRAF/MEK阻害剤治療を受けているほぼすべてのBRAF変異患者に発生し、代替治療法がほとんどまたはまったくないため、臨床上の大きな問題となっています。根底にある多くの異なるメカニズムを理解し、新しい戦略を見つけることが急務となっています。この絶え間なく進化する軍拡競争に対処するために」と、医学的に訓練を受けた腫瘍専門医で、バルセロナのゲノム制御センター（CRG）で博士号を取得したばかりのフランシスコ・アヤ・モレノ博士は言う。
今日ジャーナルに発表された研究 セルレポート は、がん細胞が標的療法に対する耐性を獲得するメカニズムの 1 つを解明しました。 この研究では、治療に反応して黒色腫がBRAF遺伝子の一部（ゲノム欠失とも呼ばれる）を「破壊」する可能性があることが判明した。 これは、腫瘍がBRAF阻害剤の標的領域を欠いた代替バージョンのタンパク質（altBRAF）を作成するのに役立ち、MAPK経路を再活性化し、薬剤の効果を低下させます。 この結果は、さまざまな実験室モデルおよび患者の腫瘍サンプルにわたって一貫していました。
altBRAFは、細胞が同じ遺伝子を使用して異なるタンパク質を合成するときの選択的スプライシングによって作られると考えられていたため、この発見は重要である。 スプライシングではなくゲノム欠失が原因であるという発見は、治療戦略としてスプライシングを標的とする薬剤を使用するというこれまでの提案からの転換を意味する。
「長年にわたり、一部の患者がaltBRAFを生成し、これらががんの治療抵抗性を高めていることはわかっていましたが、その生成の背後にあるメカニズムを誤解していました。ゲノム欠失が原因であることがわかれば、患者をより効果的に助ける治療法開発への新たな道が開かれます。」 BRAF変異」と、この研究の共著者でゲノム制御センターの研究者であるICREA研究教授のフアン・バルカルセル氏は説明する。
驚くべきことに、研究者らは、まだ治療されていない黒色腫でも同じゲノム欠失の証拠を発見した。 言い換えれば、黒色腫は、薬物にさらされていなくても、薬物耐性を模倣するメカニズムを自然に発達させることができます。 治療開始前に臨床現場で綿密な遺伝子検査を行うことで、これらの早期耐性メカニズムを特定し、標的とすることができれば、第一選択療法の有効性が向上する可能性があります。
さらに驚くべきことに、さらなる分析により、ゲノム欠失がこれまで考えられていたよりも広範囲にわたる発がんと耐性のメカニズムである可能性があることが明らかになりました。 まれではありますが、研究者らは、正常に機能する BRAF 遺伝子を持つ黒色腫や、非小細胞肺がん、乳がん、腎臓がん、前立腺がんなどの他の種類のがんにおいて altBRAF の証拠を発見しました。 この発見により、現在臨床開発中の標的治療の恩恵を受ける患者数が増加する可能性がある。
「第二世代RAF阻害剤として知られる新興クラスの薬剤が存在する。BRAF阻害剤とは異なり、これらの薬剤は広範囲に作用するため、altBRAFの機能を阻害する可能性がある。その有効性を評価する臨床試験は、黒色腫患者も対象に拡大する必要がある」正常に機能する BRAF 遺伝子も同様であり、おそらく altBRAF を発現する他の種類の癌にも影響を与える可能性があります」とアヤ モレノ博士は説明します。
アヤ・モレノ博士は、ゲノム制御センター（CRG）、生物医学研究研究所（IRBバルセロナ）、オーガスト・ピ・スニヤ生物医学研究所（IDIBAPS）、およびバルデヘブロン研究所 (VHIR) は、医師の医学的洞察を活用して、患者に利益をもたらす研究を推進することを目的としています。
「臨床医の視点と科学者の好奇心の両方を持ってこの研究に取り組む機会を得られたことは、非常に貴重でした。そのおかげで、黒色腫がどのように治療に抵抗するかだけでなく、この知識がどのようにして患者にとってより効果的な治療につながるのかを明らかにすることができました。洞察力と科学的調査は、がんとの闘いを真に前進させるために極めて重要です」とアヤ・モレノ博士は結論づけています。
この研究はアヤ・モレノ博士が主導し、ゲノム制御センターのフアン・バルカルセル教授とIDIBAPSのアナ・アランス博士が共同監督した。 この研究は、IRB Barcelona の Nuria López Bigas の研究グループとも協力して実施されました。 CRG で博士号を取得して以来、アヤ モレノ博士はバルセロナの病院クリニックの腫瘍内科に戻りました。
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#黒色腫は遺伝子を破壊することで薬物に抵抗する
2024-04-12 20:29:58