抗毒素がずるずると生き返る

毒蛇に噛まれると、麻痺、不可逆的な腎不全、出血を引き起こす出血性疾患、または永久的な障害をもたらす組織損傷を引き起こす可能性があります。 毎年、世界中で推定450万件のヘビに咬まれ、10万人近くが死亡しています。¹。 噛まれた人のほとんどは生き残るが、後遺症が残らないわけではなく、270万人が重傷を負っている。 アフリカ、アジア、ラテンアメリカの低・中所得国がその矢面に立たされており、2017年にはヘビ咬傷が世界保健機関（WHO）によって最優先の顧みられない熱帯病として正式にリストされた。

抗毒素はバイオテクノロジーの初期の成功の 1 つです。 これらは、咬傷後に患者に注射される抗体療法で、特定の毒の毒素をブロックして無効にします。 最初の抗毒薬は、1895 年にフランスの科学者アルベール カルメットによってコブラの毒に対して開発されました。 カルメットはロバ、次に馬に少量の毒を接種した。 まあまあ、またはメガネコブラ。 接種された動物は抗体を産生することで反応し、その後血漿から精製され、毒の毒性作用に対抗するためにヘビに咬まれた患者に注射される。 1世紀以上経った今でも、抗毒素製造の基本的な方法は変わっていませんが、一部の製造者は現在羊を使用しています。

プロセスは単純ですが、効率的ではありません。 ヘビに噛まれた場合は大量の抗毒が必要となる場合があり、各血漿サンプルから回収される抗体の数は少ない場合があります。 これにより、近年多くの抗毒素不足が発生しています。 他の欠点の中でも特に、抗毒薬は咬傷から短い時間枠内に投与する必要があり、静脈内投与する必要がある。 また、大量の抗毒素の注射は、体の免疫系が抗毒素の外来の馬（または羊）血清成分に反応する「血清病」を引き起こす可能性があります。 コストを削減するために精製を手抜きすると、副作用のリスクが高まる可能性があります。

大きな制限の 1 つは、抗毒薬を特定のヘビ種に合わせて調整する必要があることです。ヘビ毒に含まれる毒素は種ごとに著しく異なります。 毒は 50 ～ 200 の成分で構成され、複数のタンパク質アイソフォームで存在し、これらは同じ種内であっても年齢、場所、季節によって異なります。 治療を効果的に行うためには、咬傷の背後にあるヘビの種類を知る必要があります。 さらに、誰かがその種の抗毒薬を作成するプロセスを経たに違いありません。 たとえば、インドには 60 種を超える有毒なヘビが生息していますが、そのほとんどに対する特異的な抗毒薬はありません。 「四大ヘビ」（メガネコブラ、ヘビ、ノコギリヘビ、ラッセルクサリヘビ）のいずれでもないヘビに噛まれた場合、抗毒薬はほとんど効果がありません。²。 そして、最も多くのヘビ咬傷に苦しんでいる国は、最も一般的な種のヘビに対して大規模にヘビ抗毒薬を製造および配布する能力を欠いていることがよくあります。

今、ついに抗毒素がアップグレードされる可能性があるようです。 2月、研究者らは、最も強力な神経毒の1つであるマンバ、コブラ、オーストラリアマムシの毒に含まれる麻痺を引き起こす長鎖α神経毒を中和する合成抗体を開発した。³。 科学者は、このような普遍的な抗体を動物ではなく細胞で生成することができます。 さらに、これらの合成療法は、馬や羊で生産されるものよりも血清疾患を引き起こす可能性が低いと考えられます。

より安全でより効果的な抗毒素を見つけるために、過去数年間にいくつかの試みが行われてきました。 ラクダ科動物の抗体は、羊や馬の抗体とは異なり、室温で保存できます。 コールドチェーンを必要としないため、これらの抗体は遠隔地に簡単に入手できるでしょう。 さらに、ラクダ科動物の抗体は小さいため、体全体に急速に拡散し、皮膚を介して送達される可能性があります。

低分子薬には即効性があるという利点もあり、いくつかは毒に対抗するために再利用されています。 例: 2,3-ジメルカプト-1-プロパンスルホン酸 (DMPS)⁴ 元々は金属中毒時に血液から金属を除去するために開発されました。 DMPS はヘビ毒メタロプロテイナーゼの活性に拮抗し、単独の治療法として機能することはできませんが、別の抗毒薬が投与されるまで組織の損傷や出血を抑えることができます。 オフィレックス社は、分泌されたホスホリパーゼ A2 (sPLA2) 毒素を阻害する、もともと敗血症を治療するために開発された小さな合成分子であるヴァレスプラディブの開発に 10 年間取り組んできました。⁵。 Varespladib は臨床試験を進めており、第 2 相の結果は 2024 年末に報告される予定です。他の低分子薬も特定の咬傷に対して再利用されていますが、広範な有効性を示すものはありません。^6,7 そしてクリニックにはまだ何もありません。

免疫動物から単離されたポリクローナル抗体とは対照的に、モノクローナル抗体は代替アプローチを提供します。 これらは、高い親和性と交差反応性を備えた抗体または抗体フラグメントをスクリーニングできるファージディスプレイ技術など、コスト競争力のあるさまざまなプラットフォームを使用して開発されています。 モノクローナル抗体は、馬では数か月かかるのではなく、数日で大規模に生産できます。 マウスでは、ヒト免疫グロブリン G 抗体カクテルがブラックマンバ デンドロトキシンから保護できる⁸、そしてそれらは人間の免疫システムとより適合性があります。 しかし、最近の研究では、有望なモノクローナル抗体がヘビ咬傷を模倣したマウスモデルにおいて毒性の増強を引き起こしたことも示しており、この分野におけるより優れた前臨床モデルの必要性が強調されています。⁹。

プロテオミクスとゲノミクスの進歩が役に立ちます。 サンゴヘビなどのヘビの場合、馬に免疫を与えるのに十分な毒を腺から取り出すのは困難です。 研究者らは、毒の最も重要な毒素のタンパク質配列を調べることで、抗体が結合できるエピトープをマッピングすることができ、DNA の断片を使用してマウスを免疫することができました。¹⁰。 同様のアプローチがマムシの咬傷の影響を中和することも示されました¹¹。 毒ヘビの参照ゲノムとトランスクリプトームにより、毒腺特異的な発現を示す毒素遺伝子を特定できる¹² そしておそらく毒エフェクタータンパク質をコードしていると考えられます。

それでも、普遍的な抗毒素の探索には課題が残っています。 主な問題は資金調達です。 他の顧みられない熱帯病と同様に、抗毒素開発のための資金は限られており、臨床試験のための資金はさらに少ない。 サハラ以南のアフリカに供給されている数十種類の抗毒素のうち、臨床試験で評価されたのはわずか数種類だけです。 問題の一部は、たとえ製造コストが安くても、これらの薬は利益が出ないことです。 WHO の抗毒イニシアチブや、2019 年に発表された 1 億ドルのウェルカム トラスト プログラムなど、いくつかの組織が注目しています。

普遍的な抗毒素が実現する可能性は低いですが、特定の地域に対してより広範囲に作用する抗毒素のカクテルが利用可能になることが期待されています。 ゲノミクスおよびプロテオミクス データの大規模なデータセットを考慮すると、これは将来 AI タンパク質設計によって取り組むことができるものです。 もう 1 つの主要な問題は、抗毒素を最も必要とする人々に配布し、地域で大規模に生産することです。 研究室で合成されたバージョンは非常に重要であり、バレプラディブのようにこれらの薬剤を長期保存できるようにするための進歩が必要となるだろう。

WHOは、2030年までにヘビ咬傷による世界の負担を半分に減らすという目標を設定しており、バイオテクノロジーがその目標を達成するのに役立つかのように見えます。