ミクログリアは脳内の特殊な免疫細胞です。 通常、それらは私たちの脳を保護しますが、アルツハイマー病などの神経変性疾患の一因となる可能性もあります。 この寄与の背後にある正確なメカニズムは、人間の脳サンプルでの研究に伴う複雑さのため、まだ完全には理解されていません。 今回、Bart De Strooper教授（UK-DRI@UCLおよびVIB-KU Leuven）とRenzo Mancuso教授（VIB-UAntwerp）が率いる研究チームは、幹細胞由来のヒトミクログリアを体内に持つマウスの異種移植モデルを作成した。ヒトのミクログリアが疾患環境にどのように反応するかを脳で観察します。 彼らの調査結果は、 自然神経科学科学者がアルツハイマー病に関与する複雑なメカニズムをより深く理解するのに役立ちます。
アルツハイマー病 (AD) は、世界中で何百万人もの人々が罹患している複雑な進行性の神経変性疾患です。 世界保健機関は、2050年までに感染者数が3倍になると予測しており、新たな治療法の緊急の必要性を強調しています。
私たちの脳の免疫細胞であるミクログリアは、脳内の破片を除去し炎症に反応する役割を担っています。 これらの細胞はアルツハイマー病において中心的な役割を果たしており、特にこの病気の特徴であるアミロイドβプラークの蓄積とそれに対する早期応答において中心的な役割を果たしているため、科学者らはアルツハイマー病におけるこれらの細胞を研究してきた。 ミクログリアは、脳にとって異物としてプラークが認識されるとプラークに反応し、アルツハイマー病を特徴付ける神経炎症の主な原因となります。 人間の脳サンプル中のこれらの細胞を死後に研究することは、人間間の遺伝的差異、死亡から検査までの時間、および他の脳疾患の存在のため、困難な場合があります。 実際、人間の死後の脳サンプルを使った研究では、ミクログリアの反応に関してさまざまな結果が示されています。 死後の脳に対する薬物の影響をテストすることも不可能だ。
だからこそ、この研究の最初の著者であるニコラ・ファットレッリ博士とアンナ・マルティネス・ムリアナ博士は、VIB-KU ルーヴェン脳・疾患研究センター、VIB-Uアントワープ分子神経学センター、英国認知症研究センターの同僚たちと協力したのです。研究所は、ユニークなマウスモデルを開発しました。 この異種移植モデルは、AD 患者に見られるアミロイド β プラークの蓄積を模倣するように遺伝子操作されており、幹細胞由来のヒト ミクログリアを移植できます。 以前、同様のモデルで、移植されたヒトのニューロンがアルツハイマー病でどのように死滅するかを示すことができました。 今回、このアプローチにより研究者らは、病気の経過中にヒトのミクログリアがアミロイド斑にどのように反応するかを調査することができました。
ADに対するミクログリアの反応
研究者らは、ヒトのミクログリアがげっ歯類のミクログリアよりもアミロイドβに対してはるかに複雑な免疫反応を示すことを発見した。 ヒトのミクログリアも、細胞の正常状態から反応状態への異なる遺伝的遷移を示しました。
これは治療法の開発に影響を与える可能性があります。 ヒトとマウスのミクログリアの反応は同じではない可能性があるため、研究者は、ミクログリアの潜在的な治療標的の前臨床システムでアルツハイマー病を研究するためにマウスモデルを使用する場合には注意する必要があります。」
レンゾ・マンキューソ教授、この研究の筆頭著者であり、VIB-Uアントワープ分子神経学センターのグループリーダー
遺伝学と早期介入
この研究では、アルツハイマー病のさまざまな遺伝的危険因子が、ヒトのミクログリアが疾患にどのように反応するかに影響を与えることも明らかになりました。 さらに、アルツハイマー病の遺伝的リスクはミクログリアのさまざまな反応状態に広がっており、疾患過程におけるミクログリアの重要性がさらに実証されました。 これは、遺伝的要因がミクログリアの細胞状態に差次的に影響を与え、予測不可能な形で病気の経過を変える可能性があるため、将来のミクログリアを標的とした治療は慎重に実施する必要があることを示唆しています。
さらに、このデータは、ミクログリアと、プラークが形成されるかなり前の病気過程の初期に現れる可溶型アミロイドβとの間の相互作用の可能性を示唆しました。 この相互作用はアルツハイマー病の非常に初期段階で起こる可能性があり、病気の進行に影響を与える可能性があります。 このミクログリア反応がニューロンや他の脳細胞に影響を及ぼし、最終的に神経変性をもたらすアルツハイマー病の細胞反応を誘導するのか、またこれが考えられる治療法にとって何を意味するのかについては疑問が残っている。 その間、このモデルは、アルツハイマー病の治療のためにヒトのミクログリアに対する新規薬剤を試験する独自の可能性を提供します。
「全体として、この研究はアルツハイマー病の背後にあるメカニズムを理解するための重要な一歩です。この研究はヒトのミクログリアがアルツハイマー病に反応する複雑な方法について新たな洞察を提供し、研究者がこの病気のより良い治療法を開発するのに役立つ可能性があります。」とデ・ストルーパー教授は結論づけています。 「我々の研究結果は、この異種移植モデルがアルツハイマー病におけるミクログリア反応の根底にある遺伝学を研究するための強力なツールであることを検証しました。」
ソース：
参考雑誌:
マンキューソ、R. 他。 （2024年）。 異種移植されたヒトミクログリアは、アルツハイマー病関連のアミロイドβ病理に応答して多様なトランスクリプトーム状態を示します。 自然神経科学。 doi.org/10.1038/s41593-024-01600-y。
1711547729
#アルツハイマー病に対するミクログリア反応の研究に使用される異種移植モデル
2024-03-27 13:32:00