なぜ人は死ぬのか：下等な虫から学ぶ遺伝子についての教訓

より抜粋 なぜ私たちは死ぬのか: 老化の新しい科学と不死の探求 ハーパーコリンズ社の出版社であるウィリアム・モローの許可を得て、ヴェンキ・ラマクリシュナン作。 Copyright © 2024 by ヴェンキ・ラマクリシュナン。

卑劣なワームからの教訓

私たちは皆、長生きした人の家族を知っています。 しかし、遺伝子は正確にどれくらい寿命に影響を与えるのでしょうか? デンマーク人の双子2,700人を対象とした研究では、人間の長寿の遺伝率（遺伝子の違いが死亡年齢の違いにどの程度影響するかを示す定量的尺度）はわずか約25パーセントであることが示唆された。 さらに、これらの遺伝的要因は、多数の遺伝子からの小さな影響の合計によるものであると考えられていたため、個々の遺伝子レベルで正確に特定することは困難でした。 デンマークの研究が 1996 年に実施されたとき、すでに下等な虫がその考えを覆す手助けをしていました。

あの卑劣な虫は土壌線虫だった カエノラブディティス・エレガンス、辛辣な機知で知られるこの分野の巨人、シドニー・ブレナーによって現代生物学に導入されました。 彼は南アフリカで生まれ、最初の教育を受けましたが、生産的な人生の多くをイギリスのケンブリッジで過ごし、その後カリフォルニアからシンガポールまで世界中に研究室を設立したため、ブレナー帝国に日は沈まなかったと言う人もいます。 彼は最初に mRNA を発見したことで有名になりました。 より一般的には、彼はフランシス・クリックと緊密に連携して、遺伝暗号の性質と、それがどのように読み取られてタンパク質が作られるかについて研究しました。 ブレナー氏とクリック氏が遺伝情報を利用してタンパク質を作るという根本的な問題を解決したと判断すると、複雑な動物が単一細胞からどのように発生するのか、そして脳とその神経系がどのように機能するのかを調査することに注意を向けた。

ブレナーが特定された C.エレガンス 容易に増殖でき、世代時間が比較的短く、透明なので線虫を構成する細胞が見えるため、研究に理想的な生物として挙げられます。 彼はケンブリッジの MRC 分子生物学研究所で多くの科学者を訓練し、研究を行う研究者の世界的なコミュニティ全体を生み出しました。 C.エレガンス 発達から行動まですべてに。 彼の同僚の中には、第 5 章で出会った生物学者のジョン・サルストンがいました。サルストンのより注目すべきプロジェクトの 1 つは、成熟した線虫に含まれるおよそ 900 個の細胞のそれぞれの系統を、最初の単一の細胞から丹念に追跡することでした。予期せぬ発見に、特定の細胞は発生の正確な段階で死ぬようにプログラムされているということです。 科学者たちはさらに、この生物が発達するために適切なタイミングでこれらの細胞を自殺させる遺伝子の特定を続けた。

たった 900 個の細胞しか持たない動物にしては、この線虫は信じられないほど複雑です。 彼らは、より大きな動物と同じ器官をいくつか持っていますが、口、腸、筋肉、脳と神経系というより単純な形をしています。 彼らには循環器系や呼吸器系がありません。 線虫は体長わずか 1 ミリメートルほどの小さなものですが、顕微鏡で観察すると、うごめいているのが容易に観察できます。 雌雄同体なので精子も卵子も作りますが、 線虫 条件によっては無性生殖も可能です。 彼らは通常は社交的ですが、科学者は彼らを反社交的にする突然変異を発見しました。 線虫は細菌を餌とし、細菌と同じように研究室のペトリ皿で培養されます。 液体窒素中の小さなバイアルに入れて無期限に凍結し、必要なときに解凍して復活させることができます。

ワームは通常、数週間生存します。 しかし、飢餓に直面すると、と呼ばれる休眠状態に入ることがあります。 間隔 （耐久力を意味するドイツ語に関連する）この期間で、彼らは栄養素が再び豊富になるまで再び出現するまで、最大2か月間生き続けることができます。 人間の寿命と比較すると、これは 300 年に相当します。 どういうわけか、これらの線虫は通常の老化プロセスを停止させることに成功しました。 ただし、注意点があります。ダウアー状態に入ることができるのは幼虫のみです。 動物が思春期を経て大人になると、この選択肢はなくなります。

デビッド・ハーシュが興味を持ったのは、 C.エレガンス 彼はケンブリッジ大学でブレナーの下で研究員を務めていたが、コロラド大学の教員になってからもワームの研究を続けた。 そこで彼は、老化に焦点を当てたいと考えていたマイケル・クラスという博士研究員を引き受けました。

この時代は、老化が正常で避けられない磨耗の過程であると単純に考えられており、主流の生物学者は老化の研究をある程度軽視していた時代でした。 しかし、米国政府が人口の高齢化を懸念していたこともあり、状況は変わり始めていた。 ハーシュ氏が思い出したように、国立衛生研究所は国立老化研究所を設立したばかりで、彼とクラス氏がこの分野で働く動機の少なくとも一部は、連邦政府からの資金提供を受けるチャンスが十分にあると知っていたからであった。

ハーシュとクラスは、多くの基準に照らして、線虫はダウアー状態ではたとえ老化したとしてもほとんど老化しないことを初めて示しました。 次に、クラス氏は、長生きするが必ずしも休眠状態に入るわけではないワームの変異体を分離できるかどうかを確認したいと考えました。 これは寿命に影響を与える遺伝子を特定するのに役立つだろう。 長寿をスクリーニングできる突然変異体を迅速に生成するために、彼は線虫を突然変異誘発性の化学物質で処理した。 彼は最終的に数千枚の線虫のプレートを入手し、テキサスで自分の研究室を設立した後も研究を続けました。 1983年、クラスは数匹の長命の突然変異線虫に関する論文を発表したが、最終的には研究室を閉鎖し、シカゴ近郊のアボット研究所に入社した。 しかし、そうする前に、彼は突然変異ワームの冷凍バッチを、コロラド州出身の元同僚であるトム・ジョンソンに送りました。トム・ジョンソンはその時までにカリフォルニア大学アーバイン校に在籍していました。

ジョンソン氏は、いくつかの変異線虫を近親交配することによって、それらの平均寿命が10日から31日まで変化することを発見し、そこから少なくとも線虫では寿命にはかなりの遺伝的要素が関与していると推論した。 どれだけの遺伝子が寿命に影響を与えるかはまだ明らかではなかったが、1988年にジョンソンは、デイビッド・フリードマンという熱心な学部生と協力して、多くの遺伝子がそれぞれわずかな寄与で、長寿に影響を与えた。 その代わりに、二人がage-1と呼んだ単一遺伝子の突然変異が寿命を長くすることが判明した。 ジョンソン氏は続けて、1歳の突然変異を持つ線虫はすべての年齢で死亡率が低い一方で、その最大寿命は通常の線虫の2倍以上であることを示した。 平均寿命は、必ずしも老化とは関係のないあらゆる種類の要因によって影響を受ける可能性があるため、人口の上位 10 パーセントの寿命として定義される最長寿命は、老化の影響を測るより適切な尺度であると考えられています。環境への危険性や病気への耐性など。