生成 AI からフェーズ II までの新規分子

世界中には、治療法や利用可能な治療法のない病気が何千もあります。 従来の創薬と開発には数十年と数十億ドルがかかり、これらの薬の90％以上は臨床試験で失敗します。 人工知能 (AI) の出現により、プロセス全体が合理化され、改善されることが期待されています。 ただし、AI 主導の創薬の新時代の到来には、前臨床の細胞、組織、動物モデルとヒトの臨床試験での、費用と時間のかかる検証が必要です。

今回、その前臨床および臨床検証の一部が、Nature Biotechnology 誌の新しい研究で発表されました。 この論文では、Insilico Medicine と共同研究者が、AI によって発見された標的と AI アルゴリズムから生成された新規分子を用いたリード治療プログラムから第 II 相臨床試験までの道のりを紹介します。 この論文では、生の実験データと、生成 AI によって発見および設計されたファーストインクラスの可能性がある TNIK 阻害剤の前臨床および臨床評価が初めて開示されています。 この研究は、創薬に効率とスピードをもたらす AI 主導の創薬方法論の利点を強調し、業界を変革するための生成 AI テクノロジーの有望な可能性を強調しています。

「新規分子を生成するための生成 AI に関する当社の最初の論文が 2016 年に出版され、その後多くのフォローアップ論文が発表されたとき、創薬コミュニティは非常に懐疑的でした。数回の検証実験と当社の AI ソフトウェア プラットフォームの立ち上げを経て、現在では「多くのバイオ医薬品企業で使用されていますが、多くの疑問が残りました。研究データ、特にライブ臨床プログラムからのデータに基づくと、これまでのところ、この分野で他の企業からこれに近いものは見たことがありません」と創設者兼博士のアレックス・ザボロンコフ博士は述べています。インシリコ・メディシン社CEO。 「私の観点からすると、INS018_055 の進歩は創薬分野に重大な影響を及ぼします。これは、当社のエンドツーエンドの AI 主導の創薬プラットフォームである Pharma.AI の概念実証として機能するだけでなく、創薬を加速する生成 AI の可能性の前例です。この出版物をガイドとして使用すると、生成 AI 創薬ツールがどのように早期発見の取り組みを効率化できるかを推測できます。このプラットフォームの適用拡大により、業界の研究開発が直面している課題に対処できると期待しています。コストと効率を含めた革新的な治療法の患者への提供を加速します。」

インシリコは、老化と密接に関連する生物学的プロセスである線維症に焦点を当てて研究を開始しました。 同グループはまず、組織線維症に関連するオミックスと臨床データセットの収集に関して、Insilico 独自の AI プラットフォーム Pharma.AI のターゲット識別エンジンである PandaOmics をトレーニングしました。 次に、PandaOmics は、深層特徴合成、因果関係推論、de novo 経路再構築を使用して、潜在的なターゲット リストを提案しました。 その後、PandaOmics の自然言語処理 (NLP) モデルは、特許、出版物、助成金、臨床試験データベースを含む数百万のテキスト ファイルを分析し、新規性と疾患の関連性をさらに評価しました。 TNIK は最も有望な抗線維症標的として特定されました。 注目すべきことに、TNIKは以前の研究で複数の線維症駆動経路に間接的に関連付けられていたが、IPFの潜在的な標的として追求されることはなかった。 別の論文で、インシリコの科学者らは、TNIKが老化の複数の特徴に関与している可能性があることを実証した。

TNIK を主なターゲットとして選択した後、Insilico の科学者は、同社の生成化学エンジンである Chemistry42 を利用し、構造ベースのドラッグ デザイン (SBDD) ワークフローを使用して、望ましい特性を持つ新しい分子構造を生成します。 Chemistry42 は、新規化合物生成のために 40 を超える生成化学アルゴリズムと 500 を超える事前トレーニングされた報酬モデルを組み合わせており、専門家による人間のフィードバックに基づいて生成と仮想スクリーニングの両方を最適化できます。 複数の反復スクリーニングの後、1 つの有望なヒット候補がナノモルの IC50 値で活性を示しました。 同グループは、TNIKに対する顕著な親和性を維持しながら、溶解度を高め、良好なADME安全性プロファイルを促進し、望ましくない毒性を軽減するために化合物をさらに最適化し、最終的に80未満の分子を合成してテストしたリード分子INS018_055を生成した。

その後の前臨床研究では、INS018_055 は IPF に対する in vitro および in vivo 研究で有意な有効性を実証し、複数の細胞株および複数の種にわたる薬物動態および安全性の研究で有望な結果を示しました。 さらに、INS018_055 は汎線維化抑制機能を示し、追加の 2 つの動物モデルにおいて皮膚および腎臓の線維化を軽減しました。 これらの研究に基づいて、INS018_055は、2019年にIPFの新規標的となる可能性があるとしてPandaOmicsがTNIKを提案してから18か月足らずで、2021年2月に前臨床候補の指名を達成した。

INS018_055 は、これまでの臨床試験で優れた性能を示しています。 PCCの指名から9か月後の2021年11月、オーストラリアでのINS018_055のファースト・イン・ヒューマン（FIH）微量投与試験で、最初の健康なボランティアに投与が行われた。 この微量投与試験は予想を上回っており、良好な薬物動態学的プロファイルと安全性プロファイルを提供し、この臨床概念実証を成功裡に実証し、臨床試験の次のステップへの準備を整えました。 ニュージーランドと中国で実施された第I相試験では、INS018_055は78名と48名の健康な被験者を対象に、単回漸増用量（SAD）研究と複数漸増用量（MAD）研究に焦点を当てたコホートに分けて試験されました。 国際的な複数施設の第 I 相試験では一貫した結果が得られ、INS018_055 の良好な安全性、忍容性、および薬物動態 (PK) プロファイルが実証され、第 II 相試験の開始が支持されました。

Insilico Medicine の共同 CEO 兼最高科学責任者である Feng Ren 博士は次のように述べています。「AI 手法と人間の知能を組み合わせることで、時間とコストを大幅に削減し、ファーストインクラスの抗線維化阻害剤となる可能性のある INS018_055 の候補に成功しました。」 「肯定的な前臨床データと入手可能な臨床データに後押しされ、第 2 相臨床試験での INS018_055 の良好なパフォーマンスが期待されます。これにより、AI 主導の創薬業界により確実な証拠がもたらされると同時に、患者に革新的な選択肢が提供されることになります。」

この出版物の時点では、IPF の治療を目的とした INS018_055 の 2 つの第 2a 相臨床試験が米国と中国で並行して実施されています。 この研究は、主要薬剤の安全性、忍容性、薬物動態を評価するために設計された無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。 さらに、試験ではIPF患者の肺機能に対するINS018_055の予備的な有効性を評価する予定です。 この薬は進歩を続けており、この致命的な病気に苦しむ世界中の約 500 万人に希望をもたらしています。

Insilico の創薬の取り組みは、検証済みで商業的に実行可能な AI 創薬プラットフォームである Pharma.AI によって推進されています。Pharma.AI は、生物学、化学、臨床医学にわたって機能し、バイオテクノロジーと製薬業界に内部研究を加速するための高度な生成 AI ツールを提供し、発達。 Pharma.AI を活用した Insilico は、線維症、がん、免疫学、老化関連疾患など、複数の疾患分野でヘルスケアに画期的な進歩をもたらしています。 2021年以来、インシリコは30以上の資産からなる包括的なポートフォリオの中で18の前臨床候補を指名し、6つのパイプラインを臨床段階に進めた。

レン F、アリパー A、チェン J、チャオ H、ラオ S、クッペ C、オゼロフ IV、チャン M、ヴィッテ K、クルーゼ C、アラジンスキー V、イヴァネンコフ Y、ポリコフスキー D、フー Y、バビン E、喬 J、梁 X 、ムー Z、ワン H、パン FW、アユソ PT、ベビオルスキー A、ソング D、リュー S、チャン B、ナウモフ V、ディン X、クカレンコ A、イズムチェンコ E、ザボロンコフ A。
低分子 TNIK 阻害剤は、前臨床モデルおよび臨床モデルで線維症を標的とします。
ナットバイオテクノロジー。 2024 年 3 月 8 日。土井: 10.1038/s41587-024-02143-0