タンパク質の分子の「スナップショット」は、その機能を理解するために重要な場合があります。 スタンフォード大学とニューヨーク大学の科学者らは、新しいがん治療法の開発を可能にする可能性があるタンパク質LAG-3の新しい構造を発表し、研究した。
一部の癌性腫瘍は、私たちの免疫システムの「ブレーキ」として機能するタンパク質を乗っ取り、免疫認識に対する一種のシールドを形成するために使用します。 これらの「ブレーキ」を解除し、私たちの体が異物のように見えるがん細胞を攻撃できるようにする免疫療法治療法が開発されました。 このような治療法をさらに進歩させるために、スタンフォード大学とニューヨーク大学の研究者らは、これらのブレーキタンパク質の 1 つである LAG-3 の新しい構造を発表しました。 彼らの研究には、分子構造の重要な詳細と、LAG-3 タンパク質がどのように機能するかに関する情報が含まれています。
LAG-3 を標的とした十数種類の免疫療法が開発中であり、そのうちの 1 つはすでに FDA に承認されていますが、LAG-3 の構造と機能に関する知識は不完全です。
「LAG-3を標的とする治療法の開発に費やされている時間とリソースの量を考えると、このタンパク質がどのように機能するかをまだ完全に理解していないことは驚くべきことです」と、アディ・アンド・アル・マコフスキー教授のジェニファー・コクラン氏は述べた。工学部および生物工学教授、LAG-3 を詳述した研究の共同上級著者。 米国科学アカデミーの議事録。
タンパク質の明確な画像を取得することは大したことではないように思えるかもしれませんが、タンパク質に関しては、形状が機能を生み出すことがよくあります。 タンパク質が原子スケールでどのように見えるかを知っていれば、タンパク質が他の分子とどのように相互作用するかを理解し始め、タンパク質がどのように機能するかをさらに推測するための実験を計画することができます。 このような研究は、標的の機能を最適にブロックできる薬剤を開発するために不可欠です。
主要な構造
免疫チェックポイントと呼ばれる LAG-3 のようなタンパク質は、私たちの免疫システムが攻撃すべきではないものを攻撃するのを防ぐために存在します。 理論的には、私たちの免疫システムは腫瘍細胞を異物として自然に認識するはずです。 しかし、チェックポイントプロテインシールドはがんをカバーすることができます。
現在の免疫療法は化学薬品ではなく、これらのチェックポイントの特定の部分に結合し、基本的にチェックポイントをオフにする研究室で製造された抗体です。 チェックポイントがオフになると、私たちの免疫システムは再びがんを認識して標的にすることができます。
CTLA-4 と PD-1 という 2 つのチェックポイントタンパク質を標的とする抗体治療法がすでに承認されています。 どちらも私たちの免疫システムをオフにしますが、方法は異なります。 CTLA-4 と PD-1 は最初に発見された 2 つのチェックポイントタンパク質であるため、非常によく研究されており、がん治療のためにそれらを阻害するさまざまなアプローチにより、科学者たちは 2018 年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。
LAG-3 はまったく異なる方法で動作するようです。 研究を共同主導したスタンフォード大学免疫学博士課程の学生、ジャック・シルバースタイン氏は、科学者らはこれらの違いにより、特定の種類のがんの治療に適した、または補完的な標的となる可能性があると期待していると述べた。
そのため、シルバースタイン氏は、「現場では非常に興奮した。各団体は、LAG-3やそれらの抗体がどのように機能するのか完全には分からないまま、急いでLAG-3に対する抗体を作ろうとした」と述べた。
スタンフォード大学の ChEM-H 高分子構造知識センターや SLAC 国立加速器研究所の研究員を含む Silberstein 氏らは、2019 年に LAG-3 の構造の研究を開始しました。LAG-3 の構造は、2022 年に別のグループによって発表され、最初の概要が示されました。しかし、LAG-3の機能の鍵となる糖分子に関する重要な詳細や、LAG-3の構造がその生物学的活性にどのように関連するかについての詳細な情報が欠けていた。
骨の折れるプロセス
シルバースタイン氏が最初にこのプロジェクトを始めたとき、「構造が公表されていない理由がすぐにわかりました。扱うのが非常に難しいタンパク質です。」
そして、シルバースタインが構造を取得するために使用した X 線結晶構造解析と呼ばれる技術は、非常に難しいものです。 まず、Silberstein 氏は、完全に LAG-3 タンパク質から作られた結晶を成長させる必要がありました。 次に、SLAC 国立加速器研究所のイリンパン・マシューズと協力して、結晶に X 線ビームを照射して、分子の 3D 画像を作成しました。
LAG-3 は細長く柔軟なタンパク質であるため、分子を規則正しく積み重ねることが困難です。 シルバースタイン氏は、チームが最終的に構造を解明する前に、10,000 個以上の結晶を作成し、そのうち 3,000 個に X 線を照射したと推定しています。
それは非常に強烈で、3年間、頭を壁にぶつけながら、ひたすら努力したようなものでした。」
ジャック・シルバースタイン、スタンフォード免疫学博士課程学生
しかし、それは報われました。 研究チームの構造は、LAG-3が二量体として存在し、2つのLAG-3分子が結合して機能的なチェックポイントタンパク質を形成していることを確認した。 これまでの構造研究ではとらえどころのなかった糖残基は、LAG-3 二量体界面の重要な要素であり、LAG-3 タンパク質の異なる配向を促進するのに役立ちます。
記載された構造を基に、医学博士、博士課程学生ジャスパー・ドゥ氏、病理学助教授ジュン・ワン氏を含むニューヨーク大学の同僚らが、LAG-3の機能をさらに解明する重要な実験を共同主導した。 Kun-Wei Chan 氏や Xiang-Peng Kong 氏を含む他のニューヨーク大学の同僚は、LAG-3 抗体による二量体形成の破壊を詳細に調べる電子顕微鏡研究の実施に協力しました。
チームによるさらなる研究により、治療効果を実証するために20年近く使用されてきた抗体が初めて明らかになった 効能 動物腫瘍モデルでは、2 つの LAG-3 分子間の界面に結合して LAG-3 の活性をブロックし、LAG-3 がその機能的二量体を形成するのを妨害します。 興味深いことに、臨床開発中の LAG-3 抗体は、この二量体界面から離れたタンパク質の他の領域に結合します。
がんはすべて異なり、多数の多様な生化学経路が関与しているため、「治療法」が 1 つだけということはありません。 シルバースタインとコクランは、基礎科学の発見と医療革新によって、外科的、化学的、免疫学的な治療アプローチが織りなすタペストリーが採用される未来を思い描いています。 LAG-3 を標的とした追加治療がその状況の一部となる可能性は十分にあります。
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#LAG3タンパク質の構造は新たながん治療法の鍵となる可能性がある
2024-03-12 03:12:00