ヒトのマイクロバイオームを取り巻く科学の進化は近年急速に進んでおり、その研究は腫瘍学の分野にも広がっています。 シティ・オブ・ホープ総合がんセンターのヘディエ・エブラヒミ医師、保健師、その他の研究者らは、腸内微生物叢と転移性腎細胞がん（mRCC）との潜在的な関連性を調査しようと努めた。
第1相試験（NCT05122546）では、mRCC患者は、生菌製品であるCBM588の添加の有無にかかわらず、カボザンチニブ（カボメティクス）とニボルマブ（オプジーボ）の併用療法を受けた。 この研究は、臨床転帰に対する CBM588 の影響を理解することを目的としていました。
シティ・オブ・ホープで実施された以前の研究では、チェックポイント阻害剤療法にCBM588を追加すると奏効率が高くなるなど、腸内マイクロバイオームの組成が免疫療法の有効性に影響を与える可能性があることが示唆されている。
現在の試験では30人の患者が登録され、カボザンチニブとニボルマブ、またはカボザンチニブ/ニボルマブの併用療法に加えてCBM588を受ける群に無作為に割り付けられた。 CBM588 の追加により、臨床転帰が改善され、奏効率が向上しました。
この仮説は当初、特定の細菌種の存在量の変化に焦点を当てていましたが、重大な変化は観察されませんでした。 ただし、ビタミン K の生成に関連する代謝経路には違いが観察されました。 CBM588を投与された患者はビタミンKの一種であるメナキノンを生成する経路の増加を示しましたが、CBM588を投与されなかった患者はそれらの経路の減少を示しました。
この研究は小規模であり、結果は予備的ではあるが勇気づけられるものであり、検証するには大規模な試験が必要である。 mRCC治療に対する反応の増強におけるCBM588とビタミンKの潜在的な役割は依然として探索の対象であり、免疫療法とマイクロバイオームのより良い理解に貢献する可能性があります。
Targeted OncologyTM とのインタビューで、エブラヒミ氏は、この研究とその結果について語りました。 2024 年の泌尿生殖器がんシンポジウム。
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標的腫瘍学: CBM588 の有無にかかわらず、このカボザンチニブとニボルマブの併用療法を受けている転移性 RCC 患者における微生物群集の進化に関する研究の概要を説明していただけますか?
エブラヒミ: ご存知かもしれませんが、転移性腎細胞癌の第一選択治療には、ほとんどの場合 2 つの選択肢があります。 1 つは 2 つのチェックポイント阻害剤を使用する方法で、もう 1 つは、カボザンチニブとニボルマブなど、1 つのチェックポイント阻害剤と 1 つの VEGF 標的療法の組み合わせです。
私たちは、患者の腸内マイクロバイオーム構成が免疫療法の結果に影響を与える可能性があることを示した以前の研究をいくつか行っています。 これに基づいて、シティ・オブ・ホープで行った前回の研究では、両方のチェックポイント阻害剤であるイピリムマブとニボルマブ、それに CBM588 がイピリムマブとニボルマブの投与を受けた患者の転帰に増加または減少するか、または何らかの影響を与えるかどうかをテストしました。
CBM588 について少し背景を説明すると、CBM588 は生きた細菌製品です。 日本では、免疫療法を受けてCBM588を服用した非小細胞肺がん患者の転帰が良好であることを示す後ろ向き研究がありました。 この仮説は日本での最初の研究から生まれました。
私たちがシティ・オブ・ホープで行った以前の研究では、転移性腎細胞癌におけるデュアルチェックポイント阻害剤療法にCBM588を追加すると、患者の臨床転帰が改善されることがわかりました。 CBM588を投与された群の反応率ははるかに高かった。
転移性RCCの場合に一般的に使用されるもう1つのレジメンは、VEGF標的療法と免疫療法の組み合わせです。 現在の研究では、進行性RCC患者30人を対象に、標準用量でのカボザンチニブとニボルマブの併用療法、またはCBM588を追加したカボザンチニブとニボルマブの併用療法のいずれかを行う第1相試験を設計した。
研究の結果、どのようなことが分かりましたか?
今回の研究でも、この標準治療に加えてCB588を受けた患者の臨床転帰が良好であることがわかりました。 CBM588を投与された患者の奏効率はより高かった。 私たちは、患者の腸内のマイクロバイオームの組成を変化させ、ビフィズス菌種を増加させ、この臨床的利益の増加が真実であるという最初の仮説を立てました。 しかし、以前の研究と同様に、研究のどちらの部門でもビフィズス菌種の存在量に大きな変化は見られませんでした。
また、患者のマイクロバイオーム組成の多様性もチェックしましたが、どちらの群でもベースラインと治療後との間でアルファ多様性に大きな変化は見られませんでした。
私たちはさらに、腸内で起こっている代謝経路に違いがあるかどうかを調べました。 驚いたことに、CBM588を使用せずにカボザンチニブとニボルマブを標準用量で投与した患者では、ビタミンKの一種であるメナキノンの生成に機能する代謝経路が低下していることがわかりました。 同時に、CBM588を投与された患者では、ビタミンKを生成する機能を持つ経路が増加しました。
現在の研究における私たちの考えは、CBM588がビタミンKを増加させることによって患者の反応を高める可能性があるというものでした。臨床および前臨床の以前の研究から、ビタミンKが癌のアポトーシスにおいて機能的な役割を果たしているということを裏付けるデータがいくつかあります。細胞。
たとえば、肝細胞癌に関する研究では、肝細胞癌で使用される治療法であるソラフェニブに加えてビタミンKを投与された患者の方が、より良い転帰を示したことが示されています。 そのため、CBM588 がメナキノンまたはビタミン K の生成レベルを増加させ、これが患者の反応を増加させたと考えました。
この研究の方法論について説明していただけますか?
この研究では、転移性または進行性腎細胞癌を患う患者を登録しました。 これは第一選択の治療であったため、患者は転移性疾患に対するいかなる全身治療も受けるべきではありませんでした。 彼らは、明細胞、乳頭状、または肉腫様病理の確認された組織学的レポートを持っている必要があります。
この治験には30人の患者が参加しました。 2:1の無作為化を行いました。つまり、30人の患者のうち20人がカボザンチニブとニボルマブとCBM588の併用療法を受け、対照群の10人の患者は標準用量のカボザンチニブとニボルマブのみの投与を受けました。
私たちは彼らの転帰、つまり臨床転帰と放射線学的転帰の両方を評価しました。 3か月ごとに画像検査を受け、臨床医による評価を定期的に受けて、進行しているかどうかを評価しました。 また、腸内のマイクロバイオーム組成を評価するために、ベースライン時と13週目に便を採取するように患者に依頼しました。
微生物の機能の変化は臨床結果と相関関係がありましたか?
反応率は、実験群である CBM588 群の方がはるかに高かった。 部分奏効については、CBM588 群では患者の 74% が部分奏効を示しましたが、対照群では部分奏効を示した患者は 20% のみであったため、奏効率は実験群の方がはるかに高かったです。
腸内マイクロバイオームの機能をチェックしたところ、CBM588 群ではメナキノンの生成に機能する経路が増加していましたが、対照群ではそれらの経路の割合が減少していることがわかりました。 2 つのアーム間のビタミン K 生成に関する機能には大きな違いがあります。 同時に、CBM588 群では反応が増加したため、これが私たちの仮説です。利益はメナキノンの生産の増加によるものでした。
これらの発見は、転移性RCCにおける免疫療法と腸内微生物叢の理解にどのように貢献するでしょうか?
実質的なものがあることは知っています [amount of] 患者コミュニティの間では、CBM588 の役割、そして一般的にはマイクロバイオームに関する関心が高まっています。 しかし、私たちがここで行ったこの研究は小さな研究でした。 陽性反応ではありましたが、現時点では臨床介入を結論付けることはできないことに注意してください。 患者に何らかのマイクロバイオーム療法を受けるか受けないかを提案またはアドバイスするには、さらに大規模な研究が必要です。
現時点では、慣行の変更を正当化する正確な役割はわかりません。 私たちは、SWOG が転移性腎細胞癌患者を対象に CBM588 を使用した第 3 相試験を間もなく開始することを期待しています。 はるかに多くの人々を対象とした第3相となる治験を開始するための議論が進行中です。 この将来の試験の結果によって、私たちの臨床実践がより明確になる可能性があります。 また、ビタミン K の潜在的な役割と患者の反応の増加を評価するための将来の研究も検討しています。
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#腎細胞癌に対するマイクロバイオームの影響と有望な臨床転帰
2024-03-03 16:07:18