分子ドッキングにより、ApoE4 の CLEAR DNA 結合領域が予測されます。 a 分子モデリングによって定義された ApoE4 の DNA 結合領域。 b ApoE4 の予測された CLEAR-DNA 結合状態が示されています。 c CLEAR DNAと相互作用するApoE4領域のアミノ酸残基は黄色で強調表示されています。 d ApoE4 分子構造の二乗平均平方根偏差 (RMSD) は、300 ns の分子動力学シミュレーションから計算され、相対的な構造安定性を示しました。 e 300 nsの分子動力学シミュレーション軌跡から計算されたApoE4タンパク質の内部水素結合(H結合)の数。 クレジット: Communications Biology (2024)。 DOI: 10.1038/s42003-024-05767-9
いわゆるアルツハイマー遺伝子を持つ人々のアルツハイマー病を予防する可能性のある新薬が、スー・グリフィン博士率いるアーカンソー医科大学（UAMS）の研究チームによって発見された。
発見されたのは、 出版された 1 月 8 日、コミュニケーション生物学で、創薬可能なターゲットと 薬剤候補この論文の筆頭著者である Meenakshisundaram Balasubramaniam 博士によって作成されました。
アルツハイマー病患者の推定 50 ～ 65% は、アルツハイマー病遺伝子であるアポリポタンパク質 E4 (APOEε4) を両親の一方または両方から受け継いでいます。 約 25% の人が APOEε4 のコピーを 1 つ持っており、この病気を発症する可能性は 3 倍です。 コピーを 2 つ（両親から 1 つずつ）持つ人は人口の 2 ～ 3% を占め、アルツハイマー病を発症する可能性は 12 ～ 15 倍になります。
グリフィン氏は、2018年にAPOEε4がどのようにして薬物の感染を防ぐかを初めて示したのと同じように、彼女のチームが薬物関連の新たな発見を行った最初の人物のようだと述べた。 脳細胞 リソソームオートファジーとして知られる老廃物の処理から。
APOEε4 を継承する人々におけるこのようなオートファジーの破壊は、アルツハイマー病の特徴である脳内のプラークおよびもつれの形成の原因となります。 この発見は『Alzheimer’s and Dementia』に掲載されました。
「APOEε4とアルツハイマー病の病因におけるその有害な役割に関連する私たちの一連の発見は、研究者としての私の50年間の中で最も影響力のあるものの一つです」と神経炎症研究の先駆者であり、Journal of Neuroinflammationの共同創設者であるグリフィン氏は述べた。 UAMSドナルド・W・レイノルズ老化研究所に拠点を置く。 「他の研究チームは、特に遺伝性APOEε4の有害な影響をブロックする可能性のある薬剤を発見していません。」
グリフィンは、高齢者研究分野のアレクサおよびウィリアム・T・ディラード教授であり、医学部の著名な学者であり、老化研究所の研究責任者でもあります。 彼女は、大学の神経生物学および発生科学、内科、精神医学の学部の教授でもあります。 注目すべきことに、彼女はアルツハイマー病協会の生涯功労賞の受賞者であり、アーカンソー州女性の殿堂入りを果たしています。
全国的なアルツハイマー病研究のほとんどは、アルツハイマー病に関連する脳のプラークや脳のもつれを除去する治療法に焦点を当ててきたが、そのアプローチは印象に残る結果をもたらしていない。 グリフィン氏は、軽度のアルツハイマー病の症状を持つ人々はすでに記憶と推論を担うニューロンの約半分以上を失っており、そのことが予防に重点を置くことにつながっていると指摘する。
グリフィン氏のチームは、薬剤候補CBA2に関する大規模な前臨床研究を実施するとともに、他の潜在的な薬剤候補の試験も行う予定だ。
「私たちの希望は、APOEε4のコピーを1つまたは2つ持っている人々が、いつの日か生涯を通じてこの薬を定期的に服用し、アルツハイマー病を発症するリスクを大幅に減らすことです」とグリフィン氏は述べた。
Balasubramaniam 氏は、UAMS が 2017 年に APOEε4 タンパク質の既知の全長構造を初めて構築し、それをバイオインフォマティクスと計算モデリング技術を使用して作成したと述べました。 この基礎的な研究は、APOEε4 タンパク質の創薬可能部位である ApoE4 の発見につながりました。 (APOEε4 は遺伝子を指し、イプシロン記号とイタリック体のない ApoE4 はタンパク質を指します。)
バラスブラマニアム氏のユニークなスキルと好奇心が発見のきっかけになったとグリフィン氏は語った。
「バラスブラマニアム博士以外に、この論文に記載されているような研究ができる人を世界中で知りません」とグリフィン教授は、老年医学科の助教授でイングルウッド奨学生でもある同博士について語った。
ほとんどの機関は依然として医薬品化合物のスクリーニングを手作業で行っており、これには何年もかかる場合がありますが、バラスブラマニアム氏は高性能 GPU サーバーを備えた計算生物学スイートを監督しており、これを使用して 2 日間で約 800,000 個の化合物をスクリーニングしました。
ApoE4 を標的とした薬物作用に関するコンピューターシミュレーションによる彼の発見は、さまざまな in vitro および in vivo モデル系で検証されました。
共同研究者には以下が含まれます：Srinivas Ayyadevara博士、老年医学科准教授。 スティーブ W. バーガー博士、老年医学、神経生物学および発達科学、内科の教授。 Peter Crooks、Ph.D.、D.Sc、薬学部薬学部教授、がん研究シモンズ教授。 ロバート JS レイス博士、老年医学、生化学および分子生物学、薬理学および毒物学の教授。
CBA2 薬剤候補に関して暫定特許が付与されており、完全な特許承認は保留中です。
詳しくは：
Meenakshisundaram Balasubramaniam et al、標的小分子によるアルツハイマー病における ApoE4 関連リソソームオートファジー不全の救済、Communications Biology (2024)。 DOI: 10.1038/s42003-024-05767-9
アーカンソー医科大学提供
引用: 研究チームが潜在的なアルツハイマー病治療薬を発見 (2024 年 2 月 6 日) https://medicalxpress.com/news/2024-02-team-potential-alzheimer-drug.html より 2024 年 2 月 6 日に取得
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#研究チームが潜在的なアルツハイマー病治療薬を発見
2024-02-06 20:40:06