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わかりました！ 転移活性を低下させるEn1レベルが実験的に枯渇した膵臓腫瘍を示す顕微鏡写真。 クレジット: Jihao Xu/UC Davis
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転移活性を低下させるEn1レベルが実験的に枯渇した膵臓腫瘍を示す顕微鏡写真。 クレジット: Jihao Xu/UC Davis
膵臓がんは、米国におけるがん関連死亡原因の第 3 位であり、診断後 5 年生存する患者はわずか 12% です。 重度の膵臓がんは転移を伴い、通常死亡の原因となるのはこの二次腫瘍の広がりですが、転移を引き起こす分子機構についてはほとんどわかっていません。
で 勉強 Advanced Science 誌に 12 月 18 日に掲載された論文によると、カリフォルニア大学デービス校の研究者らは、タンパク質 Engrailed-1 (EN1) の異常な発現が、 膵臓癌 インビトロおよびマウスモデルにおける進行と転移。 研究チームはまた、EN1の上昇がヒト患者における重度の転移性膵臓がんと関連していることも発見し、これはEN1が膵臓がん治療の良い標的となる可能性を示唆している。
「私たちは、治療が最も困難ながんの一つである膵臓がんの転移に寄与する可能性のある新たなエピジェネティック因子を特定しました」とカリフォルニア大学デービス校の微生物・分子遺伝学学部の助教授、Chang-Il Hwang氏は述べた。紙の著者。 「これらのメカニズムをより深く理解することで、潜在的な標的を特定し、患者の生存率を向上させることができるでしょう。」
膵臓転移の主役を解明
転移は膵臓がん進行の重要な要素ですが、研究者らは転移の原因となる遺伝子変異を特定できていません。 この理由から、Hwang 氏は、エピジェネティックな変化やタンパク質生産の変化などの非遺伝的要因が関与しているのではないかと考えました。 彼のチームは以前にいくつかのことを特定しました 転写因子他のタンパク質の産生を制御するタンパク質であり、原発腫瘍と比較して、転移を起こした膵臓がんで増加しています。
これらのタンパク質の 1 つである EN1 は、発生中のニューロンの生存に必須であり、通常は成体の膵臓細胞では産生されません。 EN1 は進行性の乳がんを促進することが示されており、神経膠芽腫や神経膠芽腫などの他のがんの予後不良とも関連しています。 唾液腺 腺様嚢胞癌の一つであるが、膵臓癌におけるその役割はこれまで報告されていなかった。
研究者らは、EN1の阻害またはその発現の増加が、膵臓がん「オルガノイド」（実験室で培養された組織の三次元塊）の増殖と生存に影響を与えるかどうかをテストした。 彼らは、EN1がないと膵臓がん細胞は生存して分裂する可能性が低いが、EN1を追加すると腫瘍の生存率が高まることを発見した。 さらに、研究者らが通常よりも多くのEN1を産生するようにマウス膵臓がん細胞株を遺伝子改変したところ、その細胞は転移の重要な特徴である細胞浸潤および遊走速度の増加を示した。
「EN1が膵臓がんの進行性の背後にある非常に重要な要因であることは非常に明らかです」と、生化学、分子、細胞、発生生物学大学院グループの博士候補者で筆頭著者のJihao (Reno) Xu氏は述べた。 「腫瘍細胞を採取してEN1を過剰発現させると、転移性が高まり攻撃性が高まりますが、それをノックダウンすると転移性が低下します。」
研究者らは、公的に利用可能な患者データベースを分析することによって、EN1 がヒト膵臓がんの予後にとって重要であることも示しました。 彼らは、進行膵臓がん患者の一部でEN1レベルが上昇しており、EN1が上昇した患者は予後が悪化する傾向があることを発見した。
「EN1レベルが高い患者は生存期間が短く、これが膵臓がんの進行性に寄与していることを示唆している」とファン氏は述べた。
現在、Hwang、Xu、および彼らの同僚は、EN1 を標的とするさまざまな方法をテストすることで、その発見を臨床に応用する方法に取り組んでいます。 彼らはまた、膵臓がんの進行に寄与する可能性のある他の非遺伝的要因の調査を継続する予定です。
「最終的には、この病気に対処するための新しい治療戦略を特定したいと考えています」とXu氏は語った。
詳しくは：
Jihao Xu et al、Engrailed-1 Promotes Pancreatic Cancer Metastasis、Advanced Science (2023)。 DOI: 10.1002/advs.202308537
雑誌情報:
先端科学
1706946897
#研究者らが膵臓がんの転移に関連するタンパク質を特定
2024-02-03 07:45:48