2型糖尿病と闘うための新たな治療ターゲット

2型糖尿病患者にとって最も混乱を招く側面の1つは、空腹時の血糖値が高いことです。これは、インスリン抵抗性患者の場合、肝臓によるブドウ糖生成が引き起こされるためであり、このプロセスは科学界にとってまだ多くの疑問が残っています。現在、ジャーナルに掲載されたレビュー記事 内分泌学と代謝学の動向 このメカニズムを理解する上で最も重要な進歩について、包括的な概要を示します。また、世界保健機関 (WHO) が 21 世紀のパンデミックの 1 つと見なしている 2 型糖尿病との戦いにおける新しい薬剤ターゲットの特定にも役立ちます。

この研究は、バルセロナ大学薬学部および食品科学部、UBバイオメディカル研究所（IBUB）、サン・ジョアン・デ・デウ研究所（IRSJD）、糖尿病および関連代謝疾患に関するバイオメディカル研究ネットワークセンター（CIBERDEM）のマヌエル・バスケス・カレラ教授が主導しています。研究参加者には、専門家のエマ・バローゾ、ハビエル・フラド・アギラール、ザビエル・パロメル（UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM）と、ローザンヌ大学（スイス）のウォルター・ワーリ教授がいます。

病気と闘うための治療ターゲット

2 型糖尿病は、体内のインスリン反応が不十分なために、細胞のエネルギー源であるグルコースの循環レベルが高くなる慢性疾患で、ますます一般的になっています。深刻な臓器障害を引き起こす可能性があり、世界中の罹患人口のかなりの割合で診断が不十分であると推定されています。

患者の場合、肝臓でのグルコース合成経路（糖新生）が過剰に活性化しており、このプロセスはメトホルミンなどの薬剤で制御できます。「最近、肝臓の糖新生の制御に関与する新しい因子が特定されました。たとえば、私たちのグループの研究では、成長分化因子（GDF15）が肝臓の糖新生に関与するタンパク質のレベルを低下させることが明らかになりました」と、UBの薬理学、毒物学、治療化学部のマヌエル・バスケス・カレラ教授は述べています。

この病態との戦いで進歩を遂げるには、代謝機能障害関連脂肪肝疾患 (MASLD) の進行に関与する TGF-β などの経路をさらに研究することも必要になります。MASLD は、2 型糖尿病と併存することが多い非常に一般的な病態です。「TGF-β は肝線維症の進行に非常に重要な役割を担っており、肝臓糖新生の増加、ひいては 2 型糖尿病に寄与する可能性のある最も重要な要因の 1 つとなっています。したがって、肝臓糖新生の調節における TGF-β 経路の関与を研究することは、血糖コントロールの改善に役立つ可能性があります」とバスケス カレラは強調します。

しかし、糖新生の調節を改善するために単一の因子に作用することは、疾患を適切に制御するための十分な治療戦略ではないようです。

「2型糖尿病へのアプローチを改善するには、さまざまな要因を考慮した併用療法を設計できることが重要だ」とバスケス・カレラ氏は言う。

「現在、TGF-β、TOX3、TOX4など、患者の健康を改善するための将来の戦略を設計するための治療ターゲットと考えられる分子がいくつかあります。それらの有効性と安全性が治療の成功を決定します。2型糖尿病における肝臓の糖新生の過剰活性化を制御することは、さらに困難を伴うという事実を見失ってはなりません。それは、空腹時にブドウ糖を利用できるようにするための重要な経路であり、多くの要因によって細かく調整されるため、制御が困難です」と彼は付け加えます。

興味深いことに、高血糖を示したCOVID-19で入院した患者では、糖新生の制御に関与する他の要因も特定されている。「COVID-19で入院した患者では高血糖が非常に多く見られましたが、これは肝臓の糖新生に関与するタンパク質の活性を誘発するSARS-CoV-2の能力と関係があるようです」と専門家は指摘している。

メトホルミン：最も処方される薬の知られざる事実

肝臓の糖新生を低下させるメトホルミンは、2 型糖尿病の治療に最もよく処方される薬剤ですが、その作用機序はまだ完全には解明されていません。現在、この薬剤はミトコンドリア電子伝達系の複合体 IV を阻害することで糖新生を低下させることが判明しています。これは、細胞のエネルギー代謝のセンサーである AMPK タンパク質の活性化を通じてこれまで知られている古典的な効果とは独立したメカニズムです。

「メトホルミンによるミトコンドリア複合体IVの活性阻害（これまで考えられていた複合体Iではなく）は、肝臓でのグルコース合成に必要な基質の利用可能性を低下させる」とバスケス・カレラ氏は言う。

さらに、メトホルミンは腸に作用して糖新生を抑制し、肝臓でのグルコース生成を最終的に弱める変化をもたらします。「したがって、メトホルミンは腸でのグルコースの吸収と利用を増加させ、門脈を介して肝臓に到達したときに糖新生を阻害する代謝物を生成します。最後に、メトホルミンは腸でのGLP-1の分泌も刺激します。これは肝臓の糖新生阻害ペプチドであり、抗糖尿病効果に寄与します」と、彼は説明します。

今のところ、バスケス・カレラ率いるチームは、GDF15 が肝臓の糖新生を調節するメカニズムを解明するための研究を続けています。「並行して、循環する GDF15 レベルを高める新しい分子を設計したいと考えています。GDF15 の強力な誘導剤があれば、肝臓の糖新生を減らすだけでなく、このサイトカインの他の作用によっても、2 型糖尿病患者の血糖値を改善できる可能性があります」と研究者は結論付けています。

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#2型糖尿病と闘うための新たな治療ターゲット
2024-06-08 00:16:39