1961年、メアリー・フランシス・ライオンは、女性のX染色体の1本が初期胚発生中にX連鎖遺伝子の過剰発現を防ぐためにランダムに不活性化されると主張した。 代表的なイラスト。 | 写真提供者: BlackJack3D/Getty Images
哺乳類では、メスは X染色体の2つのコピー 一方、男性は単一のコピーを持ちます。 X 染色体は、性別の決定における役割よりも重要です。 最近のゲノム研究により、X 染色体が調節する基本的な生物学的プロセスと、X 染色体がコードする遺伝子が明らかになりました。 収集された証拠は、実際、それがさまざまな生物学的機能に役割を果たしているだけでなく、特定の病気に対する性特異的な感受性を制御していることを示唆しています。
ヒトの X 染色体は約 800 個の遺伝子をコードしており、これらの遺伝子がタンパク質をコードしています。 したがって、これらの遺伝子の機能が失われると、さまざまな遺伝性疾患が引き起こされる可能性があります。 大まかに、X 染色体が発症および/または進行に影響を及ぼす疾患は、(i) X 染色体関連遺伝性疾患、(ii) XCI エスケープの影響を受ける疾患、および (iii) X 染色体異数性と関連する疾患の 3 つのタイプに分類できます。 。
X 染色体関連遺伝病は 500 種類以上あり、最も罹患するのは男性です。 X に関連する形質や病気の多くは、一般の人々にとって珍しいことではありません。 たとえば、赤緑色覚異常は X 連鎖性であり、男性の約 8% が罹患しています。 ジストロフィン遺伝子の変異によって引き起こされ、インドで生まれた男児3,500～5,000人に1人が罹患するデュシェンヌ型筋ジストロフィーや、出生児約20万人に1人が罹患する免疫不全疾患である無ガンマグロブリン血症もX連鎖である。
科学者は、X 染色体の数値的異常、つまり異数性についても認識しています。 たとえば、クラインフェルター症候群は、余分な X 染色体 (XXY) によって特徴付けられます。 ターナー症候群 女性のX染色体が1本失われることによって起こります（XXではなくX）。
X染色体の不活化
哺乳類では、メスは通常 2 本の X 染色体を持ち、オスは 1 本の X 染色体と 1 本の Y 染色体を持ちます。 各 X 染色体は両親から受け継がれます。 1961年、メアリー・フランシス・ライオンという英国の遺伝学者は、女性はX染色体のコピーを2つ持っているため、過剰発現を防ぐために、初期胚発生中にX染色体の1つがX染色体不活化（XCI）と呼ばれるプロセスでランダムに不活化されると主張した。女性のX連鎖遺伝子の。
このプロセスでは、エピジェネティックな変化により、1 本の X 染色体上のほとんどの遺伝子が沈黙します (エピジェネティックスとは、遺伝子が動作する環境によって影響を受けるプロセスを指します)。 XCI は遺伝子発現のバランスを確保しますが、科学者は XCI がさまざまな遺伝性疾患に役割を果たしていることも学び始めています。 不完全な不活化（別名エスケープ）や偏った不活化などの問題は、遺伝子の異常な発現を引き起こす可能性があり、これが X 染色体関連疾患、特定のがん、自己免疫疾患などの疾患の一因となります。
ライオン博士の仮説から30年後、研究者たちはX染色体の不活性化の分子メカニズムを解明しました。 イグストを発見、タンパク質をコードしないRNA。 身体は、Xist と、Tsix (Xist の逆) と呼ばれる別の非タンパク質コード RNA の助けを借りて、X 染色体を不活性化します。 これら 2 つの遺伝子の差次的制御は、失活する X 染色体において、Xist RNA が染色体を覆うように過剰発現されることを意味します。
ただし、X 染色体の不活化は絶対的なものではありません。 アメリカのホワイトヘッド研究所の研究者らが学術誌に掲載された論文で報告したように、X染色体によってコードされている全遺伝子のうち4分の1もの遺伝子が不活化を逃れて発現する可能性があると報告した。 細胞ゲノミクス 去年。
自己免疫疾患
研究者らは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群などの多くの免疫疾患は、男性よりも女性に多く見られることを以前から示唆してきた。 特に注目すべきは、抗体が特定のタンパク質に対して作用する自己免疫疾患です。
5月3日に掲載された論文では、 科学の進歩, フランスの研究者らは、メスのマウスでXCIを引き起こすXistの発現を混乱させ、不活性なX染色体上の以前は不活性だった遺伝子が再活性化されていることを発見した。 これは、免疫細胞のトール様受容体 7 シグナル伝達経路に関与する遺伝子に特に当てはまります。 その結果、雌マウスでは自己抗体レベルの上昇や免疫細胞集団の変化など、ループス様の炎症兆候が自然発生的に発生しました。
XCI 変化に応答した特定の X 関連遺伝子の再活性化は免疫細胞の種類によって異なります。つまり、多様な分子経路が影響を受けます。 自己免疫疾患における結果として生じる影響は、さまざまな細胞型における再活性化イベントと遺伝子発現の全体的な変化の組み合わせによるものと考えられます。 この発見は、XCIの変化と自己免疫疾患との間の分子的関連性を強化し、将来それらを治療する可能性のある新薬への道を示している。
Xとアルツハイマー病
X染色体に関連する性的偏りのあるもう一つの病気は、アルツハイマー病です。 女性は感染するリスクが高いようです。 世界中で、男性のほぼ2倍の女性がアルツハイマー病を患っています。 発表された研究では 日記で 細胞 2022年10月、米国のケースウェスタンリザーブ大学の研究者らは、タンパク質修飾プロセスに関与するユビキチン特異的ペプチダーゼ11（USP11）と呼ばれる遺伝子が、脳内でのタウタンパク質の蓄積を促進していることを示唆した。 マウスの脳の研究に基づいて、研究者らは、この遺伝子がXの不活化を回避し、メスでより多く発現していることを示唆した。 これにより、アルツハイマー病の治療法を開発する新たな道も開かれます。
人間では、Y 染色体が時間の経過とともに縮小しているため、X 染色体はおそらく進化の最善策であり、したがって人間の健康と病気において極めて重要な役割を果たしています。 その進化ゲノミクスと生物学的プロセスへの関与に関する新たな洞察は、遺伝継承、エピジェネティックな修飾、および疾患の発現の間の複雑な相互作用を明らかにします。 これらすべてを解明して全体像を把握すれば、新しい薬や治療法につながる可能性もあります。
著者は、ヴィシュワナートがんケア財団の上級コンサルタントであり、カンプール工科大学の非常勤教授とDY Patil Vidyapeeth博士です。