ニューヨーク大学グロスマン医科大学の研究者とロケット・ファーマシューティカルズの研究者の共同研究により、遺伝子置換療法が致死性の可能性がある心臓病の進行を阻止することに成功するという前臨床証拠が得られた。
共同筆頭著者のChantal JM van Opbergen氏とBitha Narayanan氏が主導したこの研究は、AAVベースの遺伝子治療が不整脈原性右室心筋症（ARVC）患者を助ける可能性があることを示唆している。 この進行性の心臓疾患を持つ人は、通常 20 歳から 40 歳の間に発症し、致死的な不整脈を発症するリスクが高くなります。 この研究は、このアプローチから恩恵を受ける可能性のある特定のヒト患者グループに対する将来の遺伝子治療の使用への道を切り開きます。
研究論文「AAVを介したプラコフィリン-2aの送達は、マウスの心臓における不整脈原性右室心筋症の進行を阻止する：ヒトにおける遺伝子治療を裏付ける前臨床証拠」が『Circulation: Genomic and Precision Medicine』に掲載されました。
AAVを介したPKP2の送達
Van Opbergen 氏、Narayanan 氏らは、実験的アプローチを用いて、プラコフィリン 2 (PKP2) の機能を回復させました。PKP2 は、主に心臓の筋肉壁に存在し、細胞接着に不可欠なデスモソームに関与する遺伝子です。 PKP2 遺伝子の病的バリアントは、ヒトにおける遺伝子陽性 ARVC の主な原因です。
ARVC は不整脈原性心筋症 (ACM) として分類され、PKP2 の病的バリアントはすべての ACM 症例の 20 ～ 45% を占め、有病率はヨーロッパと北米で 1:1000 ～ 1:5000 と推定されています。 従来の心不全治療法は ARVC の治療に使用できますが、多くの場合、病気の進行を止めることができず、心臓は末期不全に進行し、死を避ける唯一の方法は心臓移植になります。
現在の研究では、マウス疾患モデルにおける AAV を介した PKP2a 送達が、生存率を大幅に向上させながら、疾患の不整脈負荷および心筋症成分の進行を阻止できるかどうかを確認することを目指しました。 この研究では、ネイティブ PKP2 遺伝子の発現喪失によって引き起こされる ACM を患うマウスにヒト PKP2 遺伝子を送達することの安全性と有効性を評価しました。
これらの原理実証前臨床研究は、PKP2 遺伝子を送達する AAVrh.74-PKP2a の 1 回の静脈内注射が、成人心筋細胞における PKP2 産生と適切な局在を引き起こし、疾患の進行を停止させ、生存率を 100% 致死率から 100% に劇的に変化させることを実証しました。治療を受けた集団の生存率。
これらの発見は、PKP2 遺伝子治療が ARVC の動物モデルにおける臨床転帰を大幅に改善できることを示しており、PKP2 欠損によって引き起こされる ARVC に苦しむヒト患者に対する PKP2 ベースの遺伝子治療の有用性に関する慎重な研究への道を切り開きます。 この治療は実験モデルでは忍容性が高く、効果的でしたが、治療を必要とする患者の治療を安全かつ成功裏に実施するには、広範な前臨床安全性研究からの追加データが必要です。
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#遺伝子置換療法によりマウスの致死的な不整脈原性状態が阻止される
2024-01-31 01:07:12