遺伝子編集されたCAR-T細胞は進行性T細胞白血病を消去する

BE-CAR7として知られるこの種としては初めての遺伝子治療は、塩基編集された免疫細胞に依存して、これまで効果的に治療できなかったタイプのT細胞白血病を攻撃します。塩基編集は、生きた細胞内の個々の DNA 文字を高精度で変更する CRISPR の高度な形式です。

2022年、GOSHとUCLの研究者らはこの技術をレスター在住の13歳の少女アリッサの治療に使用し、塩基編集された治療法が患者に使用されたのは世界で初めてとなった。

それ以来、GOSH とキングス カレッジ病院 (KCH) でさらに 8 人の子供と 2 人の大人に治療が行われました。

臨床試験結果は高い寛解率を示している

初期の臨床試験の結果は、 ニューイングランド医学ジャーナル そして第67回米国血液学会年次総会で共有されました。研究チームによって報告された主な結果は次のとおりです。

• BE-CAR7 の投与後、患者の 82% が非常に深い寛解に達し、病気が検出されずに幹細胞移植に進むことができました。
• 64% は白血病に罹患していない状態が保たれており、最も初期に治療を受けた患者は現在、3 年間無病で治療を受けていません。
• 血球数低下、サイトカイン放出症候群、発疹などの副作用は予想されており、対処可能でしたが、最も高いリスクは免疫システムの再構築中のウイルス感染に関連していました。

CAR T細胞療法の仕組み

CAR-T 細胞免疫療法は、いくつかの血液がんに対する重要な選択肢となっています。このプロセスでは患者の T 細胞が改変され、キメラ抗原受容体 (CAR) と呼ばれるカスタマイズされたタンパク質を運ぶようになります。この受容体は、改変された細胞ががん細胞上の固有のマーカーまたは「フラグ」を識別し、それらを破壊するのに役立ちます。

T細胞に由来する白血病に対するCAR T細胞療法の開発は特に困難でした。課題は、操作された細胞が互いに攻撃することを引き起こすことなく、がん性 T 細胞を治療で一掃しなければならないことです。

塩基編集によりユニバーサルCAR T細胞の作成が可能

BE-CAR7 T細胞は、DNAを切断しない次世代ゲノム編集法で作成されているため、染色体損傷の可能性が低くなります。研究者らは、CRISPRベースのツールを使用して単一のDNA文字を変更し、細胞を再プログラムした。 2022年、これらの編集により、チームはさまざまな患者に送達でき、T細胞白血病を認識して攻撃できる「万能」CAR T細胞のバンクストアを作成できるようになった。

この研究では、ユニバーサル CAR T 細胞は健康なドナーの白血球に由来しました。エンジニアリングのステップは、GOSH のクリーンルーム施設で、チームが以前に改良した自動化システムでカスタム RNA、mRNA、レンチウイルス ベクターを使用して行われました。主な手順は次のとおりです。

• 既存の受容体を除去することで、ドナー細胞を保存し、適合する必要なく任意の患者に投与できるようにし、「ユニバーサル」T 細胞を作成します。
• 細胞を T 細胞として識別する CD7 マーカー (CD7 T 細胞マーカー) を除去します。 CD7 を除去しなければ、T 細胞を殺すように設計された T 細胞は「フレンドリーファイア」でお互いを破壊することになります。
• 2 番目のマーカーである CD52 を除去します。この変化により、免疫系を抑制するために使用される強力な抗体薬が遺伝子操作された細胞を排除することができなくなります。
• 白血病 T 細胞上の CD7 を検出するキメラ抗原受容体 (CAR) を追加します。無効化されたウイルスは、細胞が CD7 陽性白血病を見つけて攻撃できるように、追加の DNA 命令を提供しました。

がんの除去から免疫の再構築まで

塩基編集されたCAR T細胞を患者が受け取ると、操作された細胞は癌性細胞を含む体中のT細胞を迅速に見つけて破壊します。最初の 1 か月以内に白血病が治った場合、患者は骨髄移植を受け、その後数か月かけて免疫システムの機能を回復します。

研究を主導し、UCLの細胞・遺伝子治療教授でGOSHの名誉コンサルタント免疫学者でもあるワシーム・カシム教授は、「我々は以前、悪性度の血液がんの小児に対する高精度ゲノム編集を用いた有望な結果を示しており、今回の患者数の増加でこのタイプの治療の効果が裏付けられた。我々は、万能または『既製』の塩基編集CAR T細胞がCD7陽性白血病の非常に耐性のある症例を探し出して破壊できることを示した」と述べた。

同氏はさらに、「病院や大学全体で多くのチームが関与しており、患者が病気から回復したことを皆が喜んでいるが、同時に、一部の子供たちにとって期待通りの結果が得られなかったことを深く念頭に置いている。これらは強烈で困難な治療である。患者と家族は、それぞれの経験からできるだけ多くを学ぶことの重要性を寛大に認識している」と付け加えた。

標準治療が効かない患者にとっての新たな希望

GOSHの研究調査員で骨髄移植コンサルタントのロブ・キエーザ博士は、「T細胞白血病の小児のほとんどは標準治療によく反応するが、約20％は反応しない可能性がある。より良い選択肢を切実に必要としているのはこうした患者たちであり、この研究は、この稀ではあるが進行性の血液がんと診断されたすべての人にとって、より良い予後が得られるという希望を与えるものである」と述べた。

「アリッサがどんどん強くなって行くのを見るのは信じられないほどで、彼女の粘り強さとGOSHの大勢の少数の人々の献身的な証拠です。とりわけ、骨髄移植、血液内科、病棟スタッフ、教師、遊び人、理学療法士、研究室および研究チームなどの間で働くチームは、患者をサポートするために不可欠です。」

KCHの顧問血液学者であるデボラ・ヤロップ博士は、「不治と思われた白血病の治癒に驚くべき反応が見られました。これは非常に強力なアプローチです。」と述べた。

資金提供により、より多くの T-ALL 患者へのアクセスが拡大

この試験はGOSHが後援し、Medical Research Council、Wellcome、国立医療研究研究所（NIHR）が支援している。 NHS ケアの対象となる患者で、参加に興味がある場合は、担当の医療チームにご相談ください。

GOSH 慈善団体は、さらに 10 人の T-ALL 患者の治療を支援するための資金提供も約束しました。この 200 万ポンドを超える投資は、治験へのアクセスを拡大するのに役立ち、最先端の研究を推進するために設計された新しい小児がんセンターのための GOSH 慈善団体の募金キャンペーンに貢献します。

アリッサの回復は引き続き進歩を促す

現在16歳のアリッサ・タプリーさんは、塩基編集された細胞療法を受けた世界初の人物となった。彼女は2022年に、白血病が検出されなかったものの、依然として注意深く監視下にあったときの話を共有した。その後、彼女は長期追跡調査に移行し、友人たちとの日常生活に全力で取り組んでいます。

彼女はウイルス性疾患と倦怠感を数か月繰り返した後、2021年5月にT細胞白血病と診断された。化学療法や最初の骨髄移植などの標準治療は効果がなく、研究チームが実験的治療を提案した時点で緩和ケアに関する議論が始まっていた。

アリッサさんは、「たとえ自分にとって効果がなかったとしても、他の人を助けることができると感じたので、研究に参加することにしました。数年後、それが効果があったことがわかり、私は非常にうまくいっているのです。私は10代のときにやるべきことはすべてやりました。」と語った。

「私はセーリングに出かけたり、エディンバラ公爵賞の受賞のために家を離れて過ごしたりしましたが、病気のときは学校に通うことだけでも夢見ていました。私は何も当たり前のこととは思っていません。私のリストの次は運転を学ぶことですが、私の最終的な目標は研究者になって、私のような人々を助けることができる次の大きな発見に参加することです。」

研究インフラと継続的なサポート

BE-CAR7細胞は、GOSHの名誉顧問でもあるカシム教授が率いるUCLグレートオーモンドストリート小児保健研究所の長期研究プログラムを通じて製造された。 NIHR、Wellcome、Medical Research Council、GOSH Charity からの支援により、革新的なゲノム編集治療法の開発が促進されました。

このチームは現在、UCLとGOSHのパートナーシップにより、亡き夫シェイク・ザイード・ビン・スルタン・アル・ナヒヤーンを讃えてシェイク・ファティマ・ビント・ムバラク殿下から2014年に6,000万ポンドの寄付によって実現した、ザイード小児希少疾患研究センターから活動している。

研究者らは、アンソニー・ノーラン氏とボランティアの血液と幹細胞の提供者、そしてこの研究に参加することを選んだ患者と家族に感謝の意を表した。