過剰なコレステロールに蓋をして膀胱がん細胞の成長を止める

以前の研究では、PIN1と呼ばれるタンパク質が癌の開始と進行に役立つことが示されましたが、腫瘍の発生におけるその正確な役割は不明のままです。現在、Salk Instituteのがん生物学者は、PIN1が膀胱癌の重要なドライバーであることを発見し、癌細胞が成長するために不可欠な膜脂質であるコレステロールの合成を引き起こすことで機能することを明らかにしました。

PIN1とコレステロールの間の分子経路をマッピングした後、研究者は、癌のマウスモデルの腫瘍成長を大部分停止する効果的な治療レジメンを開発しました。この治療は、2つの薬物で構成されています。スルホピンと呼ばれるPIN1阻害剤、ヒトではまだテストされていない実験薬、および心血管疾患のリスクを減らすためにコレステロール値を低下させるためにヒトですでに使用されているスタチンです。

調査結果はに公開されました がん発見、 2025年1月14日、アメリカ癌研究協会のジャーナル。

「私たちは、膀胱がんにおけるPIN1の役割を最初に特定し、腫瘍の成長を促進するために使用するメカニズムを説明することに興奮しています」と、SalkのRenato Dulbecco議長のアメリカ癌協会教授であり所有者である上級著者のTony Hunter氏は述べています。 「膀胱がんの高コスト、罹患率、死亡率を考えると、この治療の組み合わせでコレステロール経路を標的とすることは、マウスの膀胱腫瘍の成長を抑制するのに非常に効果的であることを発見することに特に興奮しています。将来の臨床試験では、PIN1阻害剤が臨床使用のために承認されると。」

膀胱がんは、世界で最も診断された癌の1つであり、男性の間で4番目に多い癌です。ほとんどの場合、高価で生涯にわたる治療、または急速な進行と死亡率のいずれかをもたらすため、それは公衆衛生に深刻な脅威をもたらします。

ハンターの研究室は、リン酸化に関する研究の一環として、1996年にPIN1を最初に発見しました、 リン酸分子がタンパク質に留められて構造と機能を変えるプロセス。ラボは、ピン1がアミノ酸セリンにリン酸をアミノ酸セリンに加えたときにタンパク質を認識できる酵素であることを示しました。その後、Pin1はそのタンパク質の形状を変更します。

プロリンの隣のセリン残基でのタンパク質のリン酸化は、細胞の増殖と悪性形質転換を制御する主要なシグナル伝達メカニズムであることが知られており、その調節不全は人間の癌を引き起こします。 PIN1は、これらのリン酸化領域を標的にし、タンパク質への構造的および機能的変化を扇動することができます。それでも、このPIN1活性が腫瘍形成にどのように寄与するか、またはどのタンパク質PIN1が膀胱癌細胞で相互作用しているのかは正確には不明でした。

回答を求めて、チームは、培養皿における通常のヒト膀胱細胞と膀胱のカンセルセルとマウスに埋め込まれた膀胱のカンセルセルを比較しました。

第一に、彼らは、膀胱癌細胞、特に尿路骨と呼ばれる尿路の内側に並ぶ特殊な組織層で、膀胱癌細胞でPIN1発現がより高いことを実証しました。その後、彼らは遺伝的ハサミを使用して、癌細胞のPIN1遺伝子を排除しました。 PIN1がなければ、彼らは癌細胞が発生するのを見ました、そして、発達した細胞は尿路上局内および尿路上で積極的に移動しませんでした。

これらの発見は、PIN1が膀胱がんの発症に貢献していることを示していますが、どのように？

研究者は、PIN1が欠落している細胞に戻り、他の生物学的プロセスが変更されたかどうかを確認しました。驚くべきことに、彼らは、最も影響を受けた経路の1つは、SREBP2と呼ばれるタンパク質によって媒介されるコレステロール合成経路であることを発見しました。 PIN1なしでは、膀胱細胞にはコレステロールのレベルがはるかに低かった。

「がん細胞は、トレードマークの過剰な成長を達成するために多くのコレステロールを必要とします」と、ハンターの研究室のポスドク研究者であるXue Wang氏は述べています。 「我々の発見は、PIN1がコレステロールの産生に重要な役割を果たし、それを除去するとコレステロールが低く、したがって、コントロール外の腫瘍の成長が少ないことが示されています。」

一連の実験を通じて、研究者たちは、PIN1がSREBP2タンパク質と協力してコレステロール産生を刺激していることを確認しました。 PIN1を除去すると、がんの燃料供給に蓋を効果的に置きますが、PIN1を回復させると、これらの抗がん効果が逆転しました。介入がなければ、膀胱がんの高レベルのPIN1は、腫瘍の成長と転移を支援します。

PIN1を停止するにはどうすればよいですか？明らかな答えの1つは、タンパク質自体を阻害することですが、PIN1が刺激するコレステロール経路の酵素を阻害することも可能です。スタチンと呼ばれる1つのクラスの薬物は、コレステロール値を制御するためにすでに非常に広く使用されています。スタチンは、HMGCRと呼ばれるコレステロール生合成経路でタンパク質をブロックすることにより機能します。アイデアは、広く処方されたスタチンであるシンバスタチンをHMGCRとブロックしてPIN11をブロックし、SREBP2の活性化を防ぐことにより、2つの角度からコレステロール経路を攻撃することでした。

研究者が膀胱癌腫瘍でマウスをPIN1阻害剤スルホピンとHMGCR阻害剤シンバスタチンで治療したとき、彼らは、癌細胞の増殖と腫瘍の成長を抑制した併用 – 重要なことに、2つは個々の治療よりもタンデムでうまく機能したことがわかりました。

「これは、PIN1が癌で演じる多くの役割の1つにすぎない可能性があります」とハンターは言います。 「しかし、この発見についてエキサイティングなのは、しかし、スタチンが心血管疾患を予防するためにすでに人間を使用していることです。私たちの研究は、膀胱がん治療のために他の薬物と組み合わせてスタチンを使用する機会を示唆しています。 PIN1が他の癌で同様の役割を果たしているかどうかを研究しているため、我々の発見は、癌の種類に関係なく生活を改善することを願っています。」

チームは膀胱癌の進行におけるPIN1の役割を確認しただけでなく、PIN1をコレステロール生合成に結び付け、治療結果を改善するために実行可能な治療ソリューションを作成しました。

他の著者には、SalkのYuan SuiとJill Meisenhelder、UC San DiegoのDerrick Lee、および中国の深セン大学のHaibo Xuが含まれます。

この作業は、国立衛生研究所（CCSG P30CA023100、CCSG CA014159、5 R35 CA242443）およびパイオニアファンドポスドク学者賞によってサポートされていました。