致命的な脳腫瘍が体内時計を乗っ取って成長する

新しい研究によると、脳腫瘍は概日時計を乗っ取って成長するという。

人間の体のほぼすべての細胞には体内時計があります。これらの時計は、 中央の時計 脳の中で。同調と呼ばれる通常の生物学的プロセスでは、中央時計が身体全体の毎日のリズムを調整し、すべての細胞と組織が同じ外部時刻を認識します。

現地時間を知ることは、私たちの体が他の多くの重要な機能の中でも特に、いつ寝て起きるか、いつ食べるか、どの温度を維持するかなど、重要なプロセスを調節するのに役立ちます。

しかし、恐ろしい侵入者も同じように時間を計っています。

膠芽腫は進行性の難治性脳腫瘍であり、成人で最も一般的な悪性脳腫瘍です。新しい研究は、神経膠芽腫には体内時計があり、宿主のリズムに合わせてそれを利用するために毎日のリズムを同期させていることが示されています。

このようにして、脳腫瘍は、宿主が毎日放出するコルチゾールなどのステロイドホルモンに反応して増殖します。

概日シグナルを遮断すると、神経膠芽腫の増殖と病気の進行が劇的に遅くなることを研究者らは発見した。

の研究によると、このプロセスは皿の中の細胞と腫瘍を持った動物の両方で機能しました。 がん細胞。

「神経膠芽腫は、体の規則的な毎日のリズムを確立する宿主の同じ中枢時計から放出されるホルモンから手がかりを得ます」と、主著者でセントルイスのワシントン大学生物学教授エリック・D・ヘルツォーグ氏は言う。

「グルココルチコイドシグナル伝達の毎日の急増をブロックすると、神経膠芽腫の概日リズムが宿主から非同期になり、腫瘍を持つマウスの病気の進行が劇的に遅くなります。」

「私たちの以前の研究は、パターンを理解するのに役立ちました」と、この研究の筆頭著者であるマリア F. ゴンザレス-アポンテは言います。 「臨床データを見ても、モデル神経膠芽腫腫瘍を有する患者由来の細胞やマウスを見ても、化学療法治療は常に通常の起床時間帯に最も効果的でした。これが、これらの腫瘍が屋外の時刻を知っていると私たちが考えた理由です。」

「この研究は、現実の生物学における文脈化研究ががん治療の改善にとっていかに重要であるかを示すまた一つの例を提供します。治療を概日時間に同期させることで生存期間を延長することが可能でした。新しい薬は必要ありませんでした」と、ヘルツォーク研究室の長年の共同研究者であり、この論文の共著者でもあるウォッシュ大学医学部の小児科および神経科学の教授、ジョシュア・B・ルービンは言う。 Herzog と Rubin は、バーンズ・ユダヤ病院のサイトマンがんセンターおよびワシントン大学医学部の研究メンバーです。

この発見が重要なのは、放射線や手術後の脳浮腫を軽減するために膠芽腫患者に一般的に投与される合成ステロイドであるデキサメタゾン（DEX）と呼ばれる薬剤に対する膠芽腫腫瘍の反応に影響を与えるためである。この研究では、DEXを朝に与えるとマウスの腫瘍の増殖が促進され、夕方に与えると増殖が抑制されることがわかりました。

「神経膠芽腫に対するDEXの使用は、成長促進効果または成長抑制効果を示す研究により、長年にわたり物議を醸し続けてきました」とゴンザレス・アポンテ教授は言う。

「神経膠芽腫には日周期があることを知っていたので、私たちはすぐに、DEX 投与の時間帯がこれらの異なる所見を説明できるかどうかを尋ねました。そして、それは説明できるようです。」

「脳腫瘍と概日リズムとの相互作用」 システム 治療を最適化するための標的となるメカニズムとなっています」とヘルツォーク氏は言う。

毎日、人や動物が目覚める直前に、光やその他の環境信号に反応して、脳は副腎に信号を送り、グルココルチコイドと呼ばれるステロイドホルモンを急増させます。これらのホルモンは、よく知られている闘争または逃走反応に関与しています。しかし、それらはまた、代謝や免疫など、より重要なさまざまな生物学的プロセスも調節します。

「通常の状態では、グルココルチコイドのレベルは毎日起床前に劇的に増加します」とゴンザレス・アポンテ氏は言う。彼女とヘルツォークは、神経膠芽腫がこの信頼できる毎日のグルココルチコイドの爆発に反応して、その時計を宿主と同期させるのではないかという仮説を立てました。

このアイデアを検証するために、ゴンザレス アポンテ氏はまず、宿主の毎日のリズムをリセットすることで腫瘍のタイミング感覚を混乱させることができるかどうかを確認することにしました。

彼女は腫瘍を抱えたマウスを、タイマーを使って明るくしたり暗くしたりできるケージに入れました。ゴンザレス・アポンテさんは、電気をつけるときに移動することで、ネズミたちを説得して、逆のスケジュールを採用させた。彼女は、マウスが毎日いつ車輪で走り始めるかを観察することで、それが機能していることがわかりました。

「ネズミは日中よりも夜間に車輪を使って走ります」とゴンザレス・アポンテ氏は言う。 「明暗のスケジュールを逆転させると、基本的にはセントルイスからインドに飛ぶようなものです。強制的に再同期させています。」

マウスが新たな反転スケジュールに従うにつれて、科学者らはマウスの脳内の腫瘍内のガン細胞に変化がないか観察した。彼らは、自由に行動するマウスのがん細胞における時計遺伝子発現を画像化する新しい方法を使用し、数日間連続して毎分データを収集しました。研究者らは、マウスのスケジュールが変わると、がん細胞にある2つの時計遺伝子、Bmal1とPer2のスケジュールも変わることを観察した。

「私たちが発見したのは、Bmal1 と Per2 はマウスがホイールで行うのと同じことを行うということです。つまり、マウスの運動活動が再同期するのと同じように、がん細胞も生活リズムを再同期させているのです」とゴンザレス・アポンテ教授は言う。

同様に、環境タイミングの合図がない場合、マウスが自身の概日周期に従って起きたり眠ったりする条件下でも、腫瘍は宿主と同期したままであった。

グルココルチコイドは、体の周りの細胞の時計を同期させることが示されている概日シグナルの 1 つにすぎません。しかし、糖質コルチコイドは、がん患者が手術や治療後に経験する症状を治療するために合成ステロイドホルモンが高用量で使用されることがあるため、がん治療の文脈では重要です。

DEX は、合成グルココルチコイドの 1 つです。化学療法に加えて投与されることが多く、手術や放射線治療後に生じる脳浮腫を軽減するために神経膠芽腫患者に投与されることもあります。しかし、広く使用されているにもかかわらず、医師や科学者は DEX に関するさまざまな結果を報告し続けています。いくつかの研究では、DEX には腫瘍抑制効果があることが示されていますが、他の研究では DEX が神経膠芽腫細胞の増殖を促進することが示されています。

Gonzalez-Aponte と Herzog は、神経膠芽腫が独自の信頼できる概日リズムを持っているのであれば、合成糖質コルチコイド ホルモンである DEX に対する反応は、DEX が投与される時間帯に応じて変化する可能性があるのではないかと考えました。

彼らは、グルココルチコイドが時間帯に応じて神経膠芽腫細胞の増殖を促進または抑制することを示す追加の一連の実験を計画しました。研究者らは、神経膠芽腫脳腫瘍を有するマウスにおいて、DEX を朝に投与した場合、夕方または対照の投与と比較して腫瘍サイズが大幅に増加することを発見しました。

マウスでのこれらの発見は、臨床でのDEXのようなグルココルチコイドの使用に影響を与えるとゴンザレス・アポンテ氏は言う。神経膠芽腫の増殖を促進せずに脳浮腫を軽減するために DEX を使用できる時間があるかどうかを判断するには、追加の研究が必要です。

「この脳腫瘍がどのように成長するか、脳内の他の細胞とどのように相互作用するか、治療にどのように反応するかなど、この脳腫瘍の研究を続ける中で、次のことを認識することが重要です。 タイミングは重要な変数です」とゴンザレス・アポンテは言います。

研究者らは、公的に利用可能ながんデータベースのデータを利用して、腫瘍のグルココルチコイド受容体発現が少ない場合、神経膠芽腫患者の生存期間が60％長くなる傾向があることを発見した。これにより、午前中の DEX 治療を避けることを目的とした臨床試験を進めるようになります。

「さまざまながんにおける時間療法の可能性を批判的に評価するには、特定の組織で毎日のリズムがどのように生じ、同期するかを考慮する必要があります」とヘルツォーク氏は言う。

「概日リズムが細胞および組織固有の状況で腫瘍生物学をどのように調節するかを理解することが重要です」とヘルツォーグ氏は言う。

「この扱いやすく翻訳可能なアプローチは、がん患者の個々の概日リズムに応じていつ治療を行うべきかを決定することで、最終的には患者ケアを個別化できると私たちは信じています。」

この研究への資金提供は、国立衛生研究所とワシントン大学サイトマンがんセンターから行われました。

ソース： セントルイスのワシントン大学