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膵臓がんのアキレス腱

どれでも がん診断 劇的な出来事かもしれませんが、膵臓がんの場合はさらに劇的です。膵臓がんは今でも治療が最も難しいがんの一つであり、生存率が非常に低いのも無理はありません。その理由は？本質的には、 膵臓癌 彼らはオートファジーを細胞再生メカニズムとして利用し、従来の治療法に対する耐性を獲得し、免疫システムによる認識や排除を回避します。 変異タンパク質に対する阻害剤の開発 lMAPK経路へ細胞の成長と生存に重要なシグナル伝達経路であるβは、がん治療全般において大きな希望となっている。しかし、膵臓がんのほとんどがβに変異を持っているため、 KRASがあるこれらの薬剤の作用を回避するためにオートファジーを利用します。 代替案が必要です。そして、それはまさにオートファジーを制御する分子プロセスを研究している科学者たちが求めているものです。 私たちの体の各細胞には、オートファゴソームと呼ばれる小さな小胞でできた独自の清掃装置があります。これらは 「携帯電話クリーナー」 これらは、一部の家庭で使用されている現在のロボット掃除機に似ています。細胞の内部を移動し、正常に機能しなくなったゴミや細胞成分を「吸い取ります」。 オートファゴソームが細胞残骸を集めると、それらは一種の「細胞リサイクル工場」であるリソソームに運ばれます。そこで細胞残骸は分解され、細胞に不可欠な栄養素や分子といった基本成分にリサイクルされます。オートファジーと呼ばれるこのプロセスは、細胞の健康維持に不可欠です。 通常、これは、時間の経過とともに細胞物質を置き換えることを目的として、適度でありながら効率的な強度で継続的に実行される活動です。 しかし、膵臓腫瘍細胞、特にKRAS遺伝子に変異がある細胞は、制御不能な成長に絶対的に必要な栄養とエネルギー源としてこのメカニズムを使用し、生存と増殖に完全にオートファジーに依存するようになります。 化学物質ラベル 最近ジャーナルに掲載された結果 「細胞死と病気」 （2023）は、オートファジーが特定のタンパク質のメチル化によって制御されていることを実証しています。このプロセスでは、化学タグのように特定の場所でメチル基がタンパク質に付加されます。このラベルは、タンパク質の構造や細胞内の他の分子と相互作用する能力など、タンパク質のさまざまな側面に影響を与えます。 タンパク質のメチル化は細胞の機能を変化させることができるため非常に重要です。例えば、細胞内の特定のシグナル伝達経路を活性化または不活性化したり、タンパク質にタグを付けたりすることができます。 その劣化または除去具体的には、PP2A および MRAS タンパク質のメチル化が膵臓癌細胞におけるオートファジー活性の維持に重要であることがわかりました。 低メチル化療法 茶カテキンが古典的および非古典的葉酸拮抗剤と類似した化学構造を持つことを観察した後、私たちのグループは、茶カテキンから派生した、バイオアベイラビリティが高く、メチオニン代謝および細胞メチル化に関与する遺伝子の発現を調節できる分子を合成しました。このようにして、私たちのグループは、腫瘍細胞におけるメチオニンと葉酸のサイクルを同時に阻害することを目的とした、高度に低メチル化な治療の組み合わせを設計しました。 私たちは、この低メチル化治療が細胞のメチル化プロセスを減らすことでオートファジーを阻害するだけでなく、膵臓がん細胞におけるアポトーシス、つまりプログラムされた死のプロセスも引き起こすことを観察しました。 これらの治療法の有効性は、細胞内への蓄積に基づいている。 S-アデノシルホモシステイン分子は、すべてのメチル基輸送酵素の強力な阻害剤として作用します。膵臓がんの場合、この治療法の使用により、オートファジーが完全に阻害され、KRAS を介したシグナル伝達のバランスが崩れました。 オートファジーは膵臓がん細胞にさまざまな代謝ストレス条件に適応する能力を与え、同時にその病因とMAPK経路阻害剤に対する耐性を促進するため、私たちの低メチル化治療は膵臓腺がんに対する治療の機会となる可能性があります。 著者について ロマン・マルティ・ディアス 生化学の博士。ムルシア大学ポストドクター研究員 著者について ホセ・ネプトゥーノ・ロドリゲス・ロペス ムルシア大学生化学・分子生物学教授 著者について…