ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンターとオレゴン健康科学大学の研究者らの研究によると、腫瘍の免疫微小環境を調節する新しい薬剤戦略は、免疫療法に抵抗する腫瘍を感受性のある腫瘍に変える可能性があるという。
膵臓腫瘍周囲の免疫微小環境は免疫活動を抑制し、腫瘍が免疫系による攻撃を回避できるようにしています。がんは、抑制細胞を腫瘍内に引き付けることで免疫系を回避し、これにより腫瘍を殺す T 細胞のアクセスが制限されます。いわゆる免疫砂漠環境のため、膵臓がんの中で最も一般的なタイプの膵管腺がん（PDA）は、黒色腫や肺がんなど他のさまざまながんの治療に成功している免疫療法に耐性があります。
これらの患者の少数のサブセットでは、この併用により腫瘍縮小という強い反応が得られ、中央値 10.2 か月間病気の進行が見られませんでした。さらに、試験中に採取された患者サンプルの実験室分析により、薬剤の組み合わせが腫瘍微小環境レベルでどのように作用するかについての洞察が得られました。
結果は11月12日に掲載された。 ネイチャーコミュニケーションズPDA およびその他の免疫療法抵抗性がんに対する将来の臨床試験でこの戦略を使用するためのロードマップを作成します。
PDA患者にこれらの薬剤を併用したのは今回が初めてであり、その安全性プロフィールに安心感を覚えました。私たちは、一部の患者に深く持続的な反応が見られました。今、私たちはより多くの患者集団に対してこの利益をどのように拡大できるかをより深く理解する必要があります。」
マリーナ・バレッティ医師、研究主任著者、キンメルがんセンター肝胆道がんの Jiasheng チェア
キンメルがんセンターの副所長であるエリザベス・ジャフィー医師とアザドが主導したこれまでの研究では、エンチノスタットという薬剤が次のことを発見した。遺伝子発現パターンを変更することが知られている HDACi -; PDA の動物モデルでは、抑制性免疫細胞の活性を変化させ、強力な免疫 T 細胞を腫瘍に動員し、腫瘍周囲の環境を免疫砂漠から活発な免疫の戦場に変えました。以前の研究では、エンティノスタットとニボルマブの併用により、どちらかの薬剤単独で治療したマウスと比較して、両薬剤で治療したマウスの生存率が有意に改善されることが判明した。
これらの発見をクリニックに応用して、バレッティ、ジャフィー、アザドとチームは、進行性 PDA 患者を対象に薬剤の組み合わせをテストする第 2 相試験を計画しました。数年前、PDAに対する免疫療法単独のこれまで最大規模の臨床試験で発表された調査結果では、患者の反応率はゼロでした。対照的に、HDAC阻害剤と免疫療法を組み合わせた新しい試験では、患者27人中3人が薬物併用により深い腫瘍縮小を示した。
研究チームは今後の研究で、なぜ特定の患者が反応し、他の患者は反応しなかったのかを解明したいと考えている。
「この深く持続的な反応を示した3人の患者を徹底的に調査することで、治療に対するこのより良い反応を予測した可能性のある特定のバイオマーカーを見つけ出すことができるかどうかを試してみたいと思います」とバレッティ氏は言う。
治験中、臨床研究者と基礎研究者のチームは患者から血液と組織サンプルを収集した。腫瘍微小環境に対するエンチノスタットの影響をより深く理解するために、彼らはサンプルに対して多重免疫組織化学や全トランスクリプトーム RNA シーケンスなどの細胞および分子分析を実行しました。彼らは、エンティノスタットが、その領域の有用なT細胞の活性化と増殖を増加させながら、抑制性自然免疫細胞の数を減少させることによって腫瘍微小環境を再プログラムすることを発見した。免疫抑制性から免疫反応性への環境の変化により、免疫療法であるニボルマブが機能し、T細胞を動員して腫瘍細胞を攻撃できるようになりました。
次に、チームはベッドサイドからベンチに戻り、研究室での作業を拡大して、エンティノスタットを他の免疫阻害剤やがんワクチンと組み合わせてテストし、この戦略をより多くの患者グループに適用できるかどうかを確認する予定です。
「この前臨床研究から次世代の臨床試験が生まれることを期待しています」とバレッティ氏は言う。
この研究は、ルストガルテン財団の研究調査員プログラム、国立がん研究所、国立衛生研究所、MDアンダーソンがんセンターSPORE in Gastrointestinal Cancer – The Career Enhancement Program、およびジョンズ・ホプキンス大学医療機関へのメリーランドがんムーンショット研究助成金によって支援された。 。
バレッティ氏はアストラゼネカ社とインサイト社の諮問委員を務めた。これらの関係は、ジョンズ・ホプキンス大学によって利益相反ポリシーに従って管理されます。
ソース：
参考雑誌:
バレッティ、M. 他。 （2024年）。転移性膵管腺癌に対するエンティノスタットとニボルマブの併用：第2相臨床試験。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-52528-7。
1731640096
#膵臓がんにおける免疫療法に対する抵抗性を逆転させる新薬戦略
2024-11-15 02:38:00