腸から脳へのシグナル伝達が病気後のタンパク質食欲を制限することを研究者が発見

インフルエンザや肺炎などの病気になると、病気の主な症状は治まったものの、まだ気分が優れないことがあります。

「これはよくあることですが、何が起こっているのかを定量化する実際の方法はありません」と、イェール大学医学部 (YSM) のアンドリュー・ワン医学博士(内科 (リウマチ学) 准教授) の研究室で博士研究員を最近修了したニコライ・ヤシュケ医学博士は言う。 「そして残念ながら、この状態の人々をサポートするための治療ツールが私たちには不足しています。」

ヤシュケ氏は、急性疾患から回復中の患者の世話をしているときにこのことに気づき、ワン氏の研究室に加わって、回復中に体内で何が起こっているのかを研究し始めました。この研究を通じて、Jaschke、Wang、および彼らの同僚は、腸から脳へのシグナル伝達経路を発見しました。 ネズミ 回復中の食欲、特にタンパク質に対する食欲が制限されます。彼らは 出版された 11月4日の彼らの調査結果 細胞。

「将来的には、回復プロセスをサポートする治療法を開発できることが期待されています」と、この研究の共同筆頭著者であり、現在はドイツのハンブルクトランスレーショナル免疫学センターおよびハンブルクエッペンドルフ大学医療センターの主任研究者兼医師であるヤシュケ氏は言う。

タンパク質食欲の低下はアンモニアと関連している

多くの人は病気になると食欲の低下を経験し、食物摂取量が減ると、体はエネルギーのためにタンパク質などの分子を分解し始めます。これは異化状態として知られており、研究者たちはそこから研究を始めました。

彼らは異化状態にあるマウスに、カロリーと微量栄養素は同量だが多量栄養素（タンパク質、炭水化物、脂肪）が異なる3つの餌のうちの1つを与えた。高炭水化物を与えられたマウスには、 高脂肪食 予想される量を食べましたが、タンパク質が豊富な食事を与えられたマウスは異化状態にないマウスよりもはるかに少ない量を食べました。

Jaschkeらは、さまざまな実験アプローチを通じて、異化状態から回復したマウスがタンパク質の豊富な食物に対して非常に強い嫌悪感を示すことを発見した。

タンパク質は次のもので構成されています アミノ酸そこで研究者らは、20 種類の異なるアミノ酸をテストして、どれか (またはすべて) が食物摂取量の同様の減少につながるかどうかを確認しました。彼らは、グルタミン、リジン、スレオニンの 3 つだけを発見しました。これら 3 つのアミノ酸を含まない餌を与えると、カタボリックマウスは問題なく食べました。

そのため、研究者らはこれら 3 つのアミノ酸の何が特別なのか疑問に思っていましたが、この頃、ヤシュケはその疑問の答えに役立つものを発見しました。

「マウスに高タンパク質の餌を長期間与えて、マウスの食欲が時間の経過とともに変化するかどうかを調べたところ、実際に変化しました。マウスは徐々に高タンパク質の餌を食べる量を増やしました」とヤシュケ氏は言う。 「しかしその後、ケージの床が非常に濡れていることに気づき、水のボトルが漏れているのではないかと思いました。それは尿であることが判明し、マウスは通常の10倍以上の量を放尿していました。」

タンパク質が組織に保存されているか、食事で消費されているかにかかわらず、タンパク質が分解されるとアンモニアが生成され、これは肝臓によって解毒され、腎臓によって排泄されなければなりません。このプロセスには水分が必要となるため、排尿量が増加します。これらの観察を総合すると、マウスはアンモニアを解毒する能力に基づいてアミノ酸の摂取量を調整しているという考えにつながりました。

次に研究者らは、グルタミン、リジン、スレオニンが他のアミノ酸よりも多くのアンモニアを生成するかどうかを調べました。アンモニアは有毒であるため、これら 3 つのアミノ酸がアンモニアをより多く生成する場合、マウスがアンモニアを避ける理由が説明される可能性があります。

研究者らは、実際に、これら 3 つのアミノ酸が他のアミノ酸よりも高いアンモニア レベルを引き起こすことを発見しました。さらに、アンモニアを解毒する能力が高まると、マウスはタンパク質が豊富な餌をより多く食べることができるようになった。

「なぜアンモニア生成性が高いのかはまだ明らかではありませんが、我々の発見を総合すると、異化マウスで観察されたタンパク質嫌悪には、このアンモニアの生成が必要かつ十分であることが示唆されています」とヤシュケ氏は言う。

回復のためのより良い食事

病気の間は食事の量が減ることが多いため、病院で回復する場合は、失われたタンパク質を補うために高タンパク質の食事を与えるのが一般的です。しかし、最近の2つの臨床試験では、重篤な病気の回復中に余分なタンパク質が実際には患者の転帰を助けず、むしろ状況を悪化させることが判明しました。

新しい研究はマウスで行われたが、これらの観察が人間にも当てはまるかどうかを確認するにはさらなる研究が必要であると科学者らは指摘している。しかし、試験結果はこの研究の結果と一致しており、追加の研究によりより効果的な回復食が特定される可能性があることが示唆されています。

この研究の共同筆頭著者であり、YSM の神経科学研究トレーニング プログラムのレジデントでもあるジョセフ・ルクシンガー医学博士は、自分の分野への応用を考えてこの研究に興味を持ちました。

「私たちがどのように、そしてなぜ食べることを選択するのかは、ほとんど理解されていません」とルクシンガー氏は言う。 「精神疾患では、うつ病や不安症から拒食症に至るまで、症状が大きく変化しますが、その理由はまだわかっていません。」

ルクシンガーは、ヤシュケの発見が精神疾患、特に現在治療薬が不足している食欲不振などの疾患にどのように関係するのかに興味を持った。研究チームは共同で、この病気後のタンパク質食欲の欠如を調節する腸から脳へのシグナル伝達軸を発見した。

腸と脳が通信してタンパク質の食欲を抑制する

まず研究者らは、体内のどこでアンモニアの生成が感知されているか、つまり十二指腸と呼ばれる小腸の一部であること、そしてそれはある種類の細胞にある特定の受容体によって感知されているということを特定した。受容体を持たないマウスを開発したところ、マウスはグルタミン、リジン、スレオニンが豊富な食べ物を嫌がることはなかった。一方、受容体を活性化すると食物摂取が強く抑制されました。

「これは行動であるため、脳によって何らかの方法で制御される必要があります。そこで私たちは、どのような行動であるかを探し始めました。 脳領域 関与している可能性があります」とルクシンガー氏は言う。

彼らは、活性化がタンパク質摂取とアンモニア生成と一致する脳幹の2つの領域、すなわち後野と孤束核を発見した。これらの領域は満腹感や吐き気に関係していることが知られており、すでに食欲抑制のためのセマグルチド（オゼンピック）などの薬剤の薬理学的標的となっているが、小腸でのアンモニア検出がどのようにして脳に伝達されるのかという疑問は残った。

十二指腸を支配するニューロンは、腸を含む臓器から脳幹に情報を伝える感覚線維の束である迷走神経の一部内に位置しています。

研究者らが十二指腸を神経支配するニューロンを沈黙させたところ、マウスはより多くのタンパク質を摂取した。この研究結果は、病気の回復中に、この腸から脳へのシグナル伝達が有害な物質を検出できることを示しています。 アンモニア 血液中を循環し始めてタンパク質の食欲を抑制する前に。

研究者らによると、解明すべきことはまだあるという。たとえば、マウスがこのシステムのさまざまな部分に対抗した場合、マウスは決してタンパク質を過剰摂取することはなく、特定すべき追加の制御層があることを示唆しています。しかし、この発見はさまざまな点で興味深いものです。

「次のステップは、さまざまな生理学的状態や病気の状態でさまざまな食事を比較し、これら 3 つのアミノ酸の量を減らすことが病気の回復を促進するかどうかを確認することです」とヤシュケ氏は言います。 「そしてこれは、尿素サイクル障害のある人、過剰な食欲の抑制、食欲不振や癌性悪液質など病的に食欲が抑制されている場合の食欲の刺激に関係があるでしょう。」