脳腫瘍の除去後の傷跡が再発を引き起こす仕組み

ルートヴィヒがん研究所の研究では、悪性脳腫瘍である多形性膠芽腫（GBM）の再発性腫瘍は、放射線療法、手術、免疫療法などの介入によって破壊された悪性の前駆腫瘍の線維性瘢痕から発生することが発見されました。

ルートヴィヒ・ローザンヌのジョアンナ・ジョイス、スペンサー・ワトソン、卒業生のアノエク・ゾマーが率いる 出版された 最新号の がん細胞表紙にも掲載されているこの研究では、これらの瘢痕が腫瘍の再増殖を可能にし、 薬物ターゲット 悪性腫瘍の増殖を阻止します。また、GBM のマウスモデルを使用した前臨床試験で、このような併用療法の有効性が実証されています。

「我々は、線維性瘢痕がGBM再発の主な原因であると特定しました。 治療「この研究は、腫瘍の再増殖に対する保護的なニッチをどのように作り出すかを示している」とジョイス氏は述べた。「私たちの研究結果は、現在の治療戦略に抗線維化剤を追加して脳の瘢痕形成のプロセスを阻止することで、神経膠芽腫の再発を防ぎ、治療結果を改善できる可能性があることを示唆している。」

このような介入の必要性は大きい。GBM は成人の脳腫瘍の中で最も一般的で、最も悪性度の高い腫瘍である。この癌に対する効果的な治療法の開発に多大な努力が払われているにもかかわらず、患者の平均余命は診断後約 14 か月のままである。

現在の研究の起源は2016年に遡り、ジョイス研究室は 報告された ジャーナルで 科学 GBMの治療に有望な免疫療法に対する耐性を克服する戦略をマウスモデルで検討しています。コロニー刺激因子1受容体（CSF-1R）によるシグナル伝達を阻害し、現在臨床試験で評価されているこの実験的治療法は、マクロファージと呼ばれる免疫細胞と、その脳内常在型であるミクログリアを標的としており、どちらもGBM細胞によって操作され、 腫瘍の成長 そして生存。

ジョイス研究室は、CSF-1R阻害がこれらの 免疫細胞 抗腫瘍状態に移行し、腫瘍の著しい退縮を誘導する。しかし、 科学 研究によると、マウスの約半数が、治療に対する最初の反応の後に再発を示した。「この観察で最も注目すべき点は、免疫療法後に脳腫瘍が再発するたびに、腫瘍が元々あった場所に形成された瘢痕のすぐ隣で再発したことです」とジョイス氏は語った。

今回の研究では、ジョイス、ワトソン、ゾマーらは GBM 療法を受けている患者から採取した腫瘍サンプルを検査し、線維性瘢痕がヒトでも療法後に発生すること、そして同様に腫瘍の再発と関連していることを明らかにした。また、線維性瘢痕は免疫療法だけでなく、腫瘍の外科的切除や放射線学的切除後にも発生することを明らかにした。

線維症が再発にどのように寄与するかを調査するため、研究者らは高度な技術の統合スイートを適用し、瘢痕の細胞および分子の地理と再発した腫瘍の微小環境を分析しました。

これらの技術には、個々の細胞における全体的な遺伝子発現の分析、組織内のタンパク質の包括的な分析、および組織の空間分析のためのワークフローと AI を活用した分析方法スイート (HIFI (ハイパープレックス免疫蛍光イメージング) と呼ばれる) が含まれます。ジョイス研究室のワトソン氏と同僚によって最近開発された HIFI は、組織の広い断面にわたって細胞内および細胞周辺の複数の分子マーカーを同時に視覚化することを可能にし、腫瘍微小環境の詳細なマップの生成を可能にします。

「これらの先進的な手法を組み合わせることで、線維性瘢痕がどのように形成されるかを正確に観察することができました」とワトソン氏は言う。「線維化は残存癌細胞に対する一種の保護繭として機能し、それらを治療に対してほとんど抵抗力のある休眠状態に追い込むことが明らかになりました。また、線維化は癌細胞を免疫システムによる監視や排除から守ることもわかりました。」

治療後の組織微小環境の総合的な分析により、腫瘍に栄養を与える血管に関連する細胞の子孫が機能的に変化し、創傷治癒に一般的に関与する繊維生成細胞である線維芽細胞に似たものになることが明らかになりました。

これらの血管周囲由来線維芽細胞様（PDFL）細胞は、退縮中の腫瘍が以前占めていた領域全体に広がり、線維性瘢痕の生成を媒介します。研究者らは、これらの細胞が神経炎症およびサイトカインとして知られる免疫因子、特に形質転換成長因子β（TGF-β）と呼ばれる因子によって特に活性化されることを発見しました。

「線維性瘢痕を標的とすることでGBMの治療結果を改善できるかどうかを確認するために、私たちは、TGF-βシグナル伝達を阻害し、CSF-1R阻害と組み合わせて神経炎症を抑制する既存の薬剤を使用した治療計画を考案し、GBMのマウスモデルを使用した前臨床試験で評価しました」とジョイス氏は述べた。

「また、私たちはこれらの追加治療を、私たちの研究で特定された PDFL の最大活性化期間と一致するようにタイミングを合わせました。私たちの結果は、薬剤の組み合わせが線維性瘢痕の形成を抑制し、生存する腫瘍細胞の数を減らし、対照群と比較して治療したマウスの生存期間を延長したことを示しています。」

研究者らは、線維性瘢痕化を抑制するアプローチにより、外科手術、放射線療法、またはマクロファージ標的療法を受けている GBM 患者の転帰が大幅に改善される可能性があると示唆している。研究者らは、さらなる研究により、このような併用療法のためのさらに優れた薬剤ターゲットが見つかる可能性が高いと指摘している。