代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD、以前のNAFLD）と老化は悪循環に閉じ込められています。肝細胞の老化は脂肪の蓄積、炎症、線維症を加速し、慢性脂肪症は肝臓の減少を早めます。世界中の成人の最大38％がMASLDを持っており、有病率、重症度、死亡率はすべて年齢とともに増加しています。老化肝臓は〜30％縮小し、脂質を透明にし、グルコースは効率が低くなり、損傷後よりゆっくりと再生します。脂質沈着は、β酸化、レプチン抵抗性、およびGPCPD1-グリセロリンコリン経路の落下によって駆動されます。グルコース不耐性は、内臓肥満とテロメア-P53シグナル伝達に関連するインスリン抵抗性から生じます。老化した肝細胞、内皮細胞、星細胞、およびクッファーマクロファージはそれぞれ異なる病理に寄与しますが、老化関連分泌表現型（SASP）の分泌は、臓器全体の損傷を伝播します。
肝細胞は最初の応答者です。老化したマウスまたは肥満マウスでは、肝細胞の60〜80％がp16、p21、またはβ-gal陽性を示します。核の拡大、滑らかな小胞体を減少させ、脂質発生を好む代謝再プログラミングを伴うミトコンドリアの減少。 IL-6、IL-8、TNF-αなどのSASPサイトカインは、マクロファージを動員し、炎症を永続させ、文脈に応じて肝細胞癌を抑制または促進することができます。老化した肝細胞内の選択的インスリン抵抗性は、入っている脂肪酸をトリグリセリド液滴に迂回させ、脂肪症に燃料を供給します。
肝臓副鼻腔内皮細胞（LSEC）は、年齢とともに「擬似毛軸化」を受けます：厚さの増加、フェネストレの減少、基底膜が形成されます。フェネストラの喪失は、インスリンの摂取とリポタンパク質交換を妨げ、全身性脂質脂肪血症および肝脂肪過負荷を悪化させます。老化LSECSは、マクロファージをM1表現型に向けて分極化するCXCR4リガンドを分泌し、線維炎症性シグナル伝達を増幅します。逆に、C-KIT陽性LSECを復元するか、Notch阻害を介してSIRT1を活性化すると、これらの変化が逆転し、脂肪性肝炎が改善されます。
肝臓の星細胞（HSC）は、線維性の低いが老化した状態を逆説的に仮定します。彼らは脂質液滴を失い、細胞外マトリックスタンパク質が少なくなりますが、既存の瘢痕組織を分解するマトリックスメタロプロテイナーゼを分泌します。 p53依存性IGF-1シグナル伝達とIL-22-STAT3活性化この抗線維性老化を駆動し、NK細胞除去の老化HSCSターゲットをレンダリングします。しかし、部分的な肝切除後の老化HSCの一時的な持続は、代償性肝細胞の増殖を刺激するIL-6およびCXCR2リガンドを放出し、細胞老化の二重の役割を示しています。
Kupfferマクロファージは年齢とともに蓄積し、M1炎症誘発性プロファイルにシフトします。オートファジーは、TNF-αおよびIL-1βのROS RiseおよびIRF5を介した転写を促進することが激化します。これらのマクロファージは、CCR2-CCL2およびCXCR3-CXCL10軸を介して単球を動員することにより、脂肪性肝炎を増幅します。マウスモデルにおけるKupffer細胞の枯渇は、MasldからMashへの進行を鈍らせ、その病原性の中心性を確認します。
老化と脂肪症の絡み合いを考えると、老化を標的とする介入が出現しています。老化したカクテル – ダサチニブとケルセチン、Bcl-2阻害剤NavitoclaxまたはABT-737、および糖タンパク質GPNMBに対するセノ溶解ワクチン接種 – P16-High細胞をセレクティブに排除し、肝臓のトリグリセリドを減らし、マウスのインスリン感受性を回復します。小分子ヴォラパクサルは、老化性肝細胞におけるトラムドモジュリン-PAR1シグナル伝達をブロックし、炎症と線維症の減少をブロックします。 BMP4-Gremlin1またはPLA2R1の遺伝的調節は、同様に脂肪症と細胞の老化を緩和します。
ライフスタイルは、薬理学を補完します。運動とカロリー制限は、AMPKを介したオートファジー、肝脂肪の低下、げっ歯類および人間の耐糖能を改善します。重要な課題は、慢性の病原性のものから、創傷治癒と腫瘍抑制のために必要な有益で一時的な老化細胞を区別することです。したがって、将来の試験では、細胞型固有の老化戦略を改良し、バイオマーカーを検証し、肝臓の恒常性における老化の生理学的役割に対するバランスの有効性が必要です。
ソース：
ジャーナルリファレンス：
Chen、C。、＆Wang、L。（2025）。老化および代謝機能障害関連脂肪肝疾患：双方向の関係。 医学のフロンティア。 doi.org/10.1007/S11684-025-1133-7。
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#老化および代謝機能障害関連脂肪肝肝疾患の悪循環
2025-08-01 13:27:00