細胞が運命をどのように選択するかをマッピングする新しい方法

九州大学の研究者らは、細胞が運命をどのように決定するかという複雑な力学を再構築できる、ddHodgeと呼ばれる革新的な計算手法を開発した。

で報告されているように、 ネイチャーコミュニケーションズ、このアプローチは、発生、再生、疾患に関与する生物学的プロセスをより深く理解するための道を開きます。

神経細胞や筋肉細胞への分化など、発生中の細胞がその運命をどのように選択するかを理解することは、生物学と医学における中心的な課題です。

これらのメカニズムを研究するために、科学者は多くの場合、単一細胞 RNA シーケンス (scRNA-seq) を利用します。これは、個々の細胞内でどの遺伝子が活性であるかを明らかにする技術です。 scRNA-seq は強力ですが、破壊的です。つまり、細胞の 1 回限りのスナップショットしか提供できず、時間の経過に伴う状態の進化は提供できません。

RNA 速度のような計算手法は、細胞の直近の将来の方向と細胞がそこに向かって進む「速度」の両方を推測することで、この限界に取り組み始めています。しかし、細胞の状態は無数の遺伝子によって定義され、複雑な高次元空間に配置されます。

現在の技術ではこの完全な空間を正確に表現できないため、はるかに少ない次元に圧縮され、必然的にデータ ジオメトリに関する重要な情報が失われます。その結果、細胞状態の安定性を一貫して評価することは不可能です。つまり、分岐点にある可塑性が高く不安定な細胞と、深くコミットして安定している細胞を区別することはできません。

このような状況を背景に、九州大学医科学研究院の前原一光准教授と九州大学生体防御医学研究所の大川泰之教授は、細胞の状態ダイナミクスをより正確に再構築できる形状保存手法「ddHodge」を開発しました。

「私のバックグラウンドは統計科学で、大学院での研修中に、PageRank などのランク付け問題に使用される手法である HodgeRank に触れました」と前原氏は言います。

「後に生命科学の研究に移ったとき、同じ数学的考え方が単一細胞データの複雑な高次元遷移の解釈に役立つ可能性があることに気づきました。」

彼らの技術は、強力な数学的定理であるホッジ分解に基づいており、可能な状態の全体にわたる細胞の動きを 3 つの基本的で測定可能なコンポーネントに分解するために使用されました。 1 つ目は勾配で、地形全体にわたる全体的な方向の流れです。残差にはカールと調和成分が含まれており、これらは周期的または回転流を説明するため、細胞周期などの繰り返しプロセスを明らかにすることができます。

「ddHodge は、微分幾何学や数値計算など、現代の数理科学で開発された技術や概念を、ライフ サイエンス データ分析の実際の要求に適応させる取り組みとみなすことができます。」と前原氏は説明します。

提案されたフレームワークは、幾何学的原理を利用して、高次元データに埋め込まれた形状情報を保存しながら、低次元構造上でセル状態がどのように「移動」するかを近似します。この形状情報は、次元削減に依存する標準的な方法では通常失われます。

約 46,000 個のマウス胚細胞からの scRNA-seq データに ddHodge を適用したところ、研究者らは、初期胚発生中の遺伝子発現ダイナミクスの 88% 以上が勾配成分によって説明できることを発見しました。

これは、細胞は安定状態に向かって移動し、「分岐点」から分岐することによって分化するという発生生物学における長年の概念を現実のデータで実証しました。さらに、これらの不安定な点に焦点を当てることにより、研究者らは、細胞が系統を形成する際に細胞状態の安定性を推進または維持する重要な遺伝子を特定することができました。

研究者らはまた、データシミュレーションを使用してddHodgeのパフォーマンスを評価し、部分的またはノイズの多いデータが与えられた場合でも、ddHodgeが他の従来のアプローチより約100倍の精度でセル状態ダイナミクスを確実に再構築できることを明らかにした。

全体として、ddHodge は、細胞の運命決定の正確なタイミングや位置など、重要な生物学的瞬間を特定するための信頼できる方法を提供します。

「ddHodgeは、細胞がどの方向に、どのくらい速く、どのように安定して変化するかを高次元空間内で定量的に記述することができます。胚の発生、組織の再生、がんの進行など、多様な生命現象の理解に広く貢献することが期待されます。」と前原氏は付け加えた。

このツールは、病態や再生に関連する細胞状態の早期検出をサポートするだけでなく、科学者が製薬およびバイオテクノロジーの発見パイプラインで使用される大規模なデータセットを分析するのにも役立ちます。

特に、ddHodge には生物学や医学を超えた多くの潜在的な用途があります。研究者らは、これを使用して、材料の劣化、気候パターン、社会経済的行動など、時間の経過とともに変化する他の複雑なプロセスについての洞察を提供できる可能性があると考えています。

したがって、ddHodge は、現代数学の概念を使用して、巨大な高次元データセットでは不明瞭になるプロセスやシステムについての洞察を得る方法を例示しています。