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2025-04-07 05:55:00
アイオワ大学主導の研究では、DNA修復タンパク質Rad52のユニークな二重リング構造が明らかになりました。これは、修復不足を伴う癌細胞の停止DNA複製を保護する上で重要な役割を果たします。このブレークスルーは、特にPARP阻害剤のような現在の治療に耐性のある腫瘍の抗がん剤の有望な新しい標的を提供します。
rad52の二重環、スプールのような構造は、分裂細胞の複製DNAを保護します。
アイオワ大学が率いる研究は、DNA修復タンパク質Rad52の驚くべき構造を明らかにしました。これは、分裂細胞の複製DNAに結合して安定させています。 Rad52-DNA複合体の構造と機能に関するこの新しい洞察は、新規抗がん剤の開発に役立つ可能性があります
「RAD52は、乳がんや卵巣癌を含むDNA修復欠陥を持つ癌の治療のための切望された薬物標的です。また、いくつかの膠芽腫博士号は、UI Carver College of Medicineの生化学と分子生物学の教授であり、4月2日に出版されたUI Carver College of Medicineの生物化学および分子生物学の教授であり、4月2日に出版されました。 ナットu再。 「このタンパク質は、健康なヒト細胞では不可欠であるが、BRCA1およびBRCA2遺伝子の欠陥があるものなど、DNA修復機能が不足している癌細胞の生存に不可欠になるため、新しい抗がん剤の魅力的な標的です。」
DNA修復不足を伴う癌は、損傷した修復経路を補償するために代替タンパク質に依存しており、持続的なDNA損傷にもかかわらず、急速な成長と生存を可能にします。 Rad52はそのようなバックアップタンパク質の1つです。その結果、Rad52機能を阻害する分子は、これらの癌を治療するための効果的な戦略を提供する可能性があります。
アイオワ大学主導の研究により、DNA修復タンパク質Rad52が採用した予期しない構造が、分割細胞の複製DNAを結合および保護するため、予期しない構造が明らかになりました。クレジット：マリアスパイ博士、アイオワ大学ヘルスケア大学
Rad52阻害剤は、癌細胞を選択的に殺し、放射線と化学療法に関連する毒性を最小限に抑えることができることがすでに示されています。この能力は、BRCA1/2欠損がん、いわゆるPARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）阻害剤を標的とすることが承認された最初の薬物の作用に似ており、現在臨床で使用されています。 PARP阻害剤オラパリブで治療された患者のほぼ15％が5年以上病気を維持していますが、多くは最初の年以内に耐性を発症します。
「RAD52（PARP阻害とは無関係または一緒に）をターゲットにすると、利用可能な治療法のレパートリーが増加します」とSpies氏は言います。 「しかし、がん細胞のRad52を阻害する薬物を開発するには、まず、分子、構造、および細胞レベルでRad52がどのように機能するかを理解する必要があります。」
新しい形状は、薬物療法の可能性のある標的を明らかにします
Rad52は正常なヒト細胞では不可欠であるが、欠陥のあるDNA修復を経験する癌細胞の生存に不可欠であるという事実は、利点と課題の両方を生み出します。利点は、Rad52を阻害することは、患者の健康細胞への悪影響を最小限に抑えて癌細胞を殺すべきであるということです。課題は、RAD52の機能と特徴をターゲットにする必要があることを把握することです。
新しい研究では、スパイと彼女のUIチームで、イタリアのローマにあるイスティトゥトゥトー・スーパイア・ディ・サニタで、分子医学教授のピエトロ・ピチエリと協力しています。タンパク質。
ダブルリング構造はDNAを保護します
新しい研究では、SPIEのチームは極低温電子顕微鏡（CRYOEM）を使用して、Rad52タンパク質がRad52の2つのリングで構成される予期しないスプール様構造を形成し、それぞれが11コピーのタンパク質を含む「DNA複製フォーク」の3つの腕すべてを含むことを示し、フォーク構造を再配置することを示します。
この画像を取得するために、チームは停止したDNA複製フォークに似たDNA基質を作成しました。基板は、3つのDNAアームすべてと2つのリングをまとめることにより、RAD52複合体を所定の位置に固定します。単一および二本鎖DNA機能の両方がRAD52と相互作用し、構造を所定の位置に保持し、チームがタンパク質DNA全体の詳細な3D構造を取得できるようにします。
Spies ‘Labで構築された特殊な顕微鏡を使用して、研究者は単一分子レベルでRad52-DNAトランザクションを監視することもでき、フォーク保護が動的なタンパク質DNA相互作用を通じて発生することを明らかにしました。
RAD52を標的として、新しい癌薬を作成します
Spiesのチームには、Rad52を結合および阻害する小分子が既にありますが、これらの分子をテスト可能な薬物に発達させるには、より効果的かつ具体的にするためにさらに洗練され、修正する必要があります。
Spies Labの構造的および生物物理学的研究の結果は、M。shishleySpiesによる計算研究、およびローマのPichierriグループによる細胞ベースおよび超解像度のイメージングによって補完されました。組み合わせて、LABSの取り組みは、DNA複製ゲートキーパーとして行動する能力と癌細胞の生存に対する2リングRAD52アーキテクチャの重要性を明らかにしました。
「この研究とこの研究で得られた構造活性の知識は、RAD52の活動と規制の理解に関する将来の研究を設定し、その抑制のための新しいターゲットを提供します」とSpies氏は言います。 「うまくいけば、この情報がこのタンパク質の新しい阻害剤を開発し、抗がん薬標的としてRad52の可能性をタップするのに役立つことを願っています。」
参照：「フォークの反転を制限するRAD52二重リングリモデルレプリケーションフォーク」、Masayoshi Honda、Mortezaali Razzaghi、Paras Gaur、Eva Malazaria、Giorgia Marozzi、Ludovica di Biagi、Francesca Antonella Aiello、Emeleeta A. Painting、Andrew、Andrew J. Gakhar、Nicholas J. Schnicker、M。AshleySpies、Pietro Pichierri、Maria Spies、2025年4月2日、 自然。
2：10.1038/s41586-025-08753-1
マリア・スパイ、ピチエリ、アシュリー・スパイに加えて、研究チームには、スパイUIラボの研究科学者の両方の研究科学者であるモルテザアリ博士（アリ）ラッツァーリ博士、博士号博士号、ホンダ博士号も含まれていました。さらに、Spiesは、Rad52の構造研究を開始するための支援のために、UIタンパク質および結晶学コアの現在および元監督であるNick Schnicker博士とLokesh Gakhar博士の専門知識を認めています。
この研究は、NIHの一部である国立がん研究所からの助成金によって部分的に資金提供されました。
#科学者は治療が困難な癌をターゲットにする新しい方法を発見します