科学者たちは、有毒な薬物反応を予測するミニ人間の肝臓を成長させる

この調査結果は、2025 年 9 月 26 日にオンラインで公開されました。 先端科学、幹細胞と患者自身の免疫細胞から開発された完全にヒトの小型肝臓システムについて説明しています。この高度なモデルは、安全であると考えられている薬剤によって一部の人々が免疫関連の重度の肝損傷を被る理由を研究する新しい方法を提供します。共同筆頭著者のファドゥア・エル・アブデラウイ・スーシ博士と責任著者のマグダレナ・カセンドラ博士（どちらもシンシナティ小児病院の幹細胞・オルガノイド医学センター（CuSTOM）所属）が研究を主導した。

「私たちの目標は、患者の肝臓と免疫系がどのように相互作用するかを捕捉する人間のシステムを作成することでした」とエル・アブデラウイ・スーシ氏は言う。 「患者特有の遺伝学と免疫反応を統合することにより、特定の薬剤がなぜ一部の患者のみに肝障害を引き起こすのかをついに説明し始めることができます。」

免疫関連肝損傷を再現するモデル

従来の安全性試験に合格した特定の薬剤でも、特異性薬剤性肝障害（iDILI）を引き起こす可能性があり、これはまれではあるが深刻な免疫反応であり、重篤な病気を引き起こしたり、薬剤の中止を余儀なくされたりする可能性があります。標準的な実験室モデルや動物モデルは、人によって異なるこれらの複雑な免疫応答を再現するのに長い間苦労してきました。

新しいプラットフォームは、人工多能性幹細胞（iPSC）から作られた肝臓オルガノイドと、各ドナー自身のCD8⁺ T細胞（感染組織または損傷組織を標的とする免疫細胞）を組み合わせることで、このギャップを埋めます。その結果、実際の患者に見られる遺伝的多様性と免疫的多様性の両方を反映した、完全に人間の免疫機能を備えたシステムが誕生しました。

概念の実証として、研究者らは、HLA-B*57:01 リスク遺伝子を持つ個人にのみ発生する、抗生物質フルクロキサシリンによって引き起こされる肝臓損傷を再現しました。彼らのモデルは、T 細胞の活性化、サイトカイン放出、肝細胞損傷などの免疫関連肝損傷の生物学的兆候を正確に再現し、感受性の高い人々に起こる現象を厳密に反映しています。

「私たちの目標は常に、スケーラブルで再現可能で、患者にとって有意義な方法でヒトの生物学を研究室に導入することでした」と、CuSTOM で研究開発ディレクターを務めるカセンドラ氏は言います。 「このモデルは、基礎的な幹細胞科学と応用毒物学を結び付けることにより、オルガノイド研究を医薬品の開発と試験方法の変革にさらに一歩近づけます。」

オルガノイドのイノベーションの基盤を構築

この新しいプラットフォームは、共著者である武部隆則医学博士による以前の研究を拡張したもので、彼の研究室はiPSCからヒト肝臓オルガノイドを確実に生成する方法を開発しました。シンシナティ小児病院の CuSTOM Accelerator チームは、これらの技術をマトリックスフリーのマイクロアレイ システムに改良し、患者固有の免疫細胞と組み合わせることで、科学的ブレークスルーを拡張可能な高精度毒物学ツールに変えました。

ロシュ社との協力は、病院の科学的専門知識とトランスレーショナル毒性学におけるロシュ社の経験を組み合わせ、プロジェクトの成功に重要な役割を果たしました。

「このパートナーシップは、学術的なイノベーションと業界の経験を組み合わせる力を示しています」と、ロシュ社の個別医療安全担当主任科学ディレクター、エイドリアン・ロス博士は述べています。 「私たちは協力して、患者の安全性を向上させ、新薬の開発を加速できる予測人体モデルを構築しています。」

成長するオルガノイド医薬のエコシステム

シンシナティ小児病院は、2010 年に同社の科学者が最初の機能的なヒト腸オルガノイドを作成して以来、オルガノイド医学の世界的リーダーであり続けています。

Kasendra のリーダーシップの下、CuSTOM Accelerator はバイオ医薬品企業やテクノロジー企業と提携して、これらの科学的進歩を医薬品の安全性、精密医療、再生療法のための現実世界のソリューションに変換します。

次は何ですか

CuSTOM Accelerator チームは、オルガノイド アッセイを自動化し、大規模で遺伝的に多様なドナー集団にわたるハイスループット スクリーニングを可能にする取り組みを続けています。この次の段階では、研究者は人間の多様性の全範囲を捉えることができるようになります。これは、より効果的で包括的で個別化された治療法を開発するための重要なステップです。

CuSTOM と Molecular Devices および Danaher との継続的な協力について詳しくはこちらをご覧ください: 薬物毒性スクリーニングのための肝臓オルガノイドを開発するための協力 — Research Horizons

「この研究は、ヒトオルガノイド科学を健康を改善する実用的なツールに変えるというCuSTOMのビジョンを反映しています。」とカセンドラ氏は言います。「これはほんの始まりにすぎません。生物学、工学、臨床上の洞察を橋渡しすることで、実際の患者が診療所に到着する前に新しい治療法にどのように反応するかを予測することに近づいています。」

研究について

シンシナティ児童センターとシンシナティ大学の共著者には、共同筆頭著者のマイケル・ブルシロフスキー博士（現在はサノフィ社）、エマ・バック修士号（現在はイマニスライフサイエンス社）、W. クラーク・ベーコン修士号、シーナ・ダドガー博士、リッカルド・バリル博士、マイケル・ヘルムラス医学博士が含まれています。協力者には、Genentech, Inc. および Molecular Devices LLC の専門家も含まれていました。

この研究の資金源には、ロシュ、ダナハー、ファーマー ファミリー財団が含まれます。