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2026-01-10 01:54:00
便秘と下痢は相反する問題のように見えるかもしれませんが、両方とも腸内にどれだけの水分が移動するかという同じ根本的な問題に依存します。これらの一般的な問題は、米国で毎年何百万人もの人々に影響を与えていますが、科学者たちは腸液バランスを調節するものを完全には理解していません。
今回、ノースウェスタン大学の新たな研究で、科学者たちは腸の「水道の蛇口」を制御するのに役立つ重要な分子スイッチを発見した。
研究チームは、世界で最も広く使用されている下剤の1つであるビサコジルを研究することにより、TRPM4と呼ばれるイオンチャネルが腸内の体液の流れを制御するマスタースイッチとして機能することを発見した。
この発見は、長年の医学的謎を解決するだけでなく、より標的を絞った治療法を設計するための青写真も提供します。一方で、研究者は、慢性便秘を治療するために、このチャネルを活性化して体液の流れを増加させる薬剤を設計することができます。一方で、新しく設計された薬は下痢を抑える経路を阻害する可能性があります。
この研究は本日（1月9日）、Nature Communications誌に掲載された。
「ビサコジルは60年以上臨床で使用されてきたが、その正確な分子標的は不明であった」と、この研究の共同責任著者であるノースウェスタン誌のフアン・ドゥ氏は述べた。 「構造生物学、電気生理学、細胞ベースのアッセイ、動物モデルを組み合わせることで、原子レベルの相互作用から生体全体の生理機能に至るまで、薬物作用に関するまれで包括的なビューを構築しました。
「我々の研究結果を総合すると、TRPM4が腸液バランスの中心調節因子であることが証明され、新たな薬剤開発可能部位が特定され、胃腸疾患の次世代治療法開発のロードマップが提供される」とDu氏とともに研究を共同主導したNorthwesternのWei Lü氏は付け加えた。
Du 氏と Lü 氏は、ノースウェスタン大学ワインバーグ芸術科学大学の分子生物科学の教授、ノースウェスタン大学フェインバーグ医学部の薬理学教授、そしてノースウェスタン大学生命プロセス化学研究所のメンバーです。彼らは中国薬科大学のZhengyu Cao研究室と共同で研究を主導した。 Lü 研究所と Du Labs の博士研究員である Jinhong Hu 氏は、この研究の構造研究を主導しました。
隠されたポケットを明らかにする
健康な消化は、腸内の液体の微妙なバランスに依存します。そのバランスの中心となるのは、腸壁の内側を覆い、塩分と水が腸内外にどのように移動するかを制御する上皮細胞です。 Du、Lü、Cao と彼らのチームは、ビサコジルの活性型 (脱アセチル ビサコジル) がこれらの細胞内の分子スイッチをオンにすることによって機能することを発見しました。
TRPM4 が活性化されると、ナトリウムイオンが腸上皮細胞に流入します。その電気的変化が連鎖反応を引き起こします。カルシウムが流入し、塩化物イオンを腸内に放出する塩化物チャネルを活性化し、自然に水が続きます。下剤効果が得られます。
TRPM4 が細胞内のカルシウムシグナルに応答することは科学者らは長い間知っていましたが、Du、Lü、Cao は、ビサコジルがカルシウムを必要としないまったく異なる方法でチャネルを活性化することを発見しました。
「私たちは、複数のイオンチャネルを調整して腸液の動きを調節する新しい上皮シグナル伝達経路を発見しました」とDu氏は述べた。 「この新たに定義されたシグナル伝達軸は、健康状態において上皮組織がどのようにバランスを維持するのか、また疾患においてこのバランスがどのように崩れるのかを理解するためのより広範な枠組みを提供します。」
TRPM4が腸内の体液の制御に本当に不可欠であることを確認するために、曹氏の研究室の研究者らは、TRPM4チャネルを欠くように遺伝子操作されたマウスモデルでビサコジルをテストした。典型的なマウスでは、ビサコジルは予想どおりに作用し、水分含有量が増加し、便が柔らかくなりました。しかし、TRPM4を持たないマウスでは、この薬はまったく効果がありませんでした。
TRPM4 への長年の注目
この発見は、TRPM4 の機能を分子レベルで理解するための Lü 研究室と Du 研究室による長年の研究に基づいています。 2017年、研究チームはTRPM4の最初の原子分解能構造をNature誌に発表し、チャネルがどのように組み立てられ、小分子がどのようにその活性を調節できるかを明らかにした。
「非標準的なカルシウム非依存性 TRPM4 シグナル伝達が腸液恒常性を支配する」というこの研究の構造的研究は、ノースウェスタンスタートアップ資金、マックナイト学者賞、クリンゲンシュタイン・サイモン学者賞、スローン研究フェローシップ、および生物医学科学賞のピュー奨学金によって支援されました。研究者らはまた、極低温EMデータ収集について構造生物学施設（SBF）からの支援と、ノースウェスタンITリサーチコンピューティングおよびデータサービスからの計算支援も受けた。
ソース：
参考雑誌:
土井： 10.1038/s41467-025-68014-7
#科学者が腸内の水の流れを制御する分子スイッチを特定