の研究者チーム 国立心臓血管研究センター カルロス 3 世 (CNIC)、 マルガリータ サラス生物学研究センター (CIB-CSIC)、および マドリッド材料科学研究所 (ICMM-CSIC) は、老化プロセスを促進する超稀な遺伝性疾患であるハッチンソン・ギルフォード早老症症候群 (HGPS) 患者における心血管疾患の根本的な原因の理解において大きな進歩を遂げました。 HGPS の最も深刻な結果は心血管疾患の早期発症であり、平均年齢 14.5 歳で早死につながります。
この研究は、CNICの分子および遺伝的心血管病態生理学グループのリーダーでスペイン心臓血管研究ネットワーク(CIBERCV)の主任研究員であるビセンテ・アンドレス博士と、CIBの血管老化グループのリーダーであるイグナシオ・ベネディクト博士によって主導されました。 CSIC および CNIC の客員科学者。
この研究で研究者らは、内皮細胞におけるYAP/TAZ経路の活性化が、HGPSにおけるアテローム性動脈硬化症の発症の主な原因であることを特定した。この発見は、 臨床研究ジャーナルHGPS 患者が直面する血管の問題に光を当て、新たな治療の道を開く可能性があります。
HGPS は、 LMNA プロジェリンと呼ばれる有毒タンパク質の合成につながる遺伝子。この変異タンパク質は正常な細胞機能を破壊し、細胞の老化を促進します。 HGPS の子供は通常、生後 2 年間に急速な老化の兆候を示し、10 代前半に達するまでに、ほとんどの患者が重度のアテローム性動脈硬化症（動脈が硬化して狭くなる状態）を発症し、心臓発作や脳卒中を引き起こします。 、または心不全は、HGPS 患者の早期死亡の主な原因です。この病気の重症度にも関わらず、HGPS 患者の心血管問題の根底にある正確なメカニズムはまだ十分に理解されていません。
著者らは、血管の内側を覆う細胞である内皮細胞が HGPS でどのような影響を受けるかを調査しました。彼らは、高度な単一細胞 RNA シーケンス技術を使用して、HGPS マウス モデルと健康な対照マウスの動脈壁に存在する複数の細胞タイプにおける遺伝子発現を分析しました。このアプローチにより、研究者らは個々の内皮細胞の挙動を前例のない詳細に調べることができました。
我々の発見は、動脈壁の硬化とHGPSにおける血流パターンの変化が内皮細胞におけるYAP/TAZ経路の活性化を引き起こすことを示唆しています。これにより、動脈内の炎症と免疫細胞の蓄積が促進され、アテローム性動脈硬化症の発症が促進されます。」
治療上の影響
ベルテポルフィンはHGPSマウスのアテローム性動脈硬化の軽減に有望であることが示されたが、YAP/TAZ経路が患者を安全に標的にできるようになるまでにはさらなる研究が必要であると研究者らは警告している。 1 つの懸念は、YAP/TAZ 経路が組織の修復や再生を含む多くの正常な生物学的プロセスにも関与していることです。したがって、この経路の阻害を目的とした治療法は、望ましくない副作用を避けるために慎重に調整する必要があります。
「私たちの研究は、HGPS における血管老化の背後にあるメカニズムを理解する上で重要な進歩を表しています」と Barettino 博士は述べました。 「しかし、これらの発見を患者にとって安全で効果的な治療に応用するには、健康な組織に影響を与えることなく、病気の細胞のYAP/TAZ経路を特異的に標的にする方法を決定するためのさらなる研究が必要です。」
この研究は、HGPS にとっての重要性に加えて、一般集団における心血管疾患の理解にとってより広範な意味を持っています。アテローム性動脈硬化症は世界中で主要な死因であり、血管硬化や炎症経路の活性化など、この研究で特定されたプロセスの多くは高齢者の動脈でも発生します。
「HGPSの研究から得られた洞察は、一般的な老化プロセスと、高齢者の心血管疾患に寄与する要因をより深く理解するのに役立ちます」とアンドレス博士は付け加えた。ベネディクト博士は、「血管老化を引き起こす分子経路を標的とすることで、健康寿命を延ばし、生活の質を向上させる新しい治療法を開発できる可能性がある」と強調した。
ソース：
参考雑誌:
バレティーノ、A、他。 (2024年)。 内皮YAP/TAZ活性化はハッチンソン・ギルフォード早老症症候群のマウスモデルにおいてアテローム性動脈硬化を促進する。臨床研究ジャーナル。 doi.org/10.1172/JCI173448。
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#研究者らはハッチンソンギルフォード早老症症候群におけるアテローム性動脈硬化の背後にある重要なメカニズムを特定する
2024-10-07 11:44:00