機能スコアは、転写産物とタンパク質 457 レベルの両方で媒介される適応効果を捉えます。クレジット: Megan Buckley 他
フランシス・クリック研究所の研究者らは、VHLと呼ばれる腫瘍抑制遺伝子の変化がもたらす可能性のあるすべての結果をマッピングした。これは、がんに関連する遺伝子の数万の遺伝子変異の結果を解明する大規模な研究活動の第一歩である。
このVHLマップは、どの患者がVHLを発症するリスクがあるかを臨床医が判断するのに役立つ可能性がある。 腎臓がん または特定の薬剤に反応する可能性があります。
遺伝子の変化または変異は、DNA の 1 つ以上の構成要素が変化した場合に発生します。VHL 遺伝子の変異は後天的でも遺伝的でも、腎臓がんのリスクを高める可能性があります。しかし、多くの人は VHL の「意義不明の変異」と診断され、それががんのリスクにどのような意味を持つのかを知りません。
本日発表された研究によると ネイチャージェネティクスクリック研究所の研究者らは、飽和ゲノム編集と呼ばれる新しい手法を用いて、2,000種類を超えるVHL変異体の機能を追跡した。 人間の細胞 時間とともに。
研究者らは、各VHL変異体で生存する細胞の数を測定し、それに「機能スコア」を与えた。スコアが低いほど、変異体の有害性が高い。
分析された VHL 変異体のほとんどは細胞の生存に影響を与えなかったため、これらの変異体を持つ人のリスクはそれほど高くない可能性がある。しかし、他の変異体に欠陥があることが初めて示されたため、これらの変異体を持つ患者には、がんリスクを減らすために定期的な検査が提供される可能性がある。
最も有害な変異は細胞を死滅させた。研究チームは、欠陥のある VHL 遺伝子が HIF と呼ばれる別の遺伝子の活性を高めることを発見した。この遺伝子は低酸素状態で細胞が生き残るために必要なものだが、HIF タンパク質が多すぎると腫瘍を引き起こす可能性がある。
これらの VHL 変異を持つ細胞から HIF を除去すると細胞は生き続けることができ、VHL の悪影響は HIF に依存していることが示されました。
HIFタンパク質を阻害する薬であるベルズチファンは、細胞内に存在するHIFの量に影響を与える変異を持つ人にのみ効果があります。クリックチームが開発したスコアリングシステムは、ベルズチファン治療の恩恵を受けるVHL変異を持つ人を特定することができます。
最後に、研究者らは自分たちのスコアリングシステムを腎臓がんに関する公開データベースと比較し、自分たちの方法が、以前に臨床で特定されたがんを引き起こす変異体を100%の精度で予測できることを発見した。
クリック研究所ゲノム機能研究室のグループリーダー、グレッグ・フィンドレー氏は、「多くの人が、VHL遺伝子に『意味不明の変異』があると言われますが、それががんリスクにどのような意味を持つのかはわかっていません。私たちの変異機能スコアは、患者を分類するための臨床的に有用な検査になる可能性があります」と語った。
「実際、VHL変異スコアが最も低い患者は腎臓がんを発症する割合が最も高い傾向があることがわかっています。現在、この方法をより多くの遺伝子に適用し、このレベルの診断精度をより多くの人々に提供できるよう取り組んでいます。」
第一著者であり、現在ケンブリッジ大学の博士課程に在籍するメーガン・バックリー氏は、「飽和ゲノム編集法を微調整することで、比較的簡単な検査で、さまざまなVHL変異がヒト細胞にどのような影響を与えるかを特定できることがわかった」と語った。
「驚くべきことに、がんと関連している可能性のある多くの変異がこの検査で中立スコアを示しており、 スコアリングシステム 宙ぶらりん状態にある患者に、VHL診断の意味を明確に伝えることができるかもしれない。」
同研究室は現在、クリック研究所の癌ダイナミクス研究所と共同で、VHL変異を持つ患者における腫瘍の成長と治療への反応を機能スコアがどの程度予測できるかを追跡している。また、ウェルカム・サンガー研究所およびロンドン癌研究所と共同で、すべての遺伝子変異をマッピングしている。 変異体 15種類のがんリスクに対する影響 遺伝子。
詳しくは：
Megan Buckley 他「飽和ゲノム編集により病原性 VHL 対立遺伝子の機能スペクトルがマッピングされる」Nature Genetics (2024)。 DOI: 10.1038/s41588-024-01800-z。 www.nature.com/articles/s41588-024-01800-zbioRxiv では: 公開日: 10.1101/2023.06.10.542698
によって提供された
フランシス・クリック研究所
引用: 研究者らが主要な癌遺伝子におけるすべての潜在的変化の影響をマッピング (2024 年 7 月 5 日) 2024 年 7 月 5 日に https://medicalxpress.com/news/2024-07-effects-potential-key-cancer-gene.html から取得
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#研究者らは主要な癌遺伝子におけるあらゆる潜在的な変化の影響をマッピングした
2024-07-05 09:00:01