研究者らが多発性硬化症病変の発生に関与する主要な調節因子を特定

CRISPR スクリーニングにより、LMU の研究者らは、MS 患者の中枢神経系への T 細胞浸潤の包括的な分子特性を初めて明らかにしました。

多発性硬化症 (MS) は、若年成人の中枢神経系 (CNS) に障害をもたらす最も一般的な疾患です。 自己反応性が活性化されると病気が始まります T細胞 CNSに浸潤し、一連の組織損傷を引き起こします。 この T 細胞浸潤の重要性は、この疾患のげっ歯類モデルおよびヒトにおける研究から十分に証明されています。

この知識にもかかわらず、私たちは自己反応性 T 細胞の CNS への遊走を制御する重要な分子についての包括的な理解を欠いていました。」

Martin Kerschensteiner 氏、LMU 臨床神経免疫研究所所長

これは知識不足であり、LMU ミュンヘン生物医学センターのケルシェンシュタイナー氏と川上直人氏率いるチームが改善しようと努めました。 研究者らが報告しているように、 自然神経科学彼らは、ゲノムワイド分析を使用して、CNSへのT細胞遊走の5つの必須阻害剤と18の必須促進剤を特定することができました。

ラットモデルにおけるゲノムワイドの in vivo CRISPR スクリーニング

ミュンヘンの研究者らは、MS モデルに関してこれまで使用されていなかった遺伝子編集アプローチを採用しました。 「CRISPR技術は、生体内疾患モデルにおける包括的かつ公平な機能喪失スクリーニングを実施できる可能性を高めます」と川上教授は説明する。 これまで、ゲノムワイドな CRISPR スクリーニングは主にがんの病因に関する研究に利用されてきましたが、MS に関してはまだ利用されていません。

「我々はげっ歯類のMSモデルを使用し、偏りのないゲノムワイドCRISPRスクリーニングと生体内での機能検証研究、多光子顕微鏡法、および生体外での機構実験を組み合わせて、MSの発症の中心段階である自己反応性物質の浸潤の明確な分子的特徴付けを提供しました。 T細胞はCNSへ」と川上氏は言う。

研究者らは合計で、このメカニズムの 5 つの必須阻害剤と 18 個の必須促進剤を特定しました。
基本的に、これらの調節因子は、T 細胞が血液から脳に渡るために必要な 3 つの機能カテゴリに分類できます。 α-4 インテグリン分子を介した T 細胞の血管内皮への接着は、遊走の開始時に重要なプロセスです。 次のステップでは、T 細胞が血管から出ます。 それらの動きは、特定のタンパク質であるケモカイン受容体CXCR3によって認識されるメッセンジャーによって制御されています。 3 番目の機能カテゴリーは、T 細胞が血液からの誘引信号をどのように記録するかを制御する分子に関連します。

ケルシェンシュタイナー氏によると、この研究の主な利点は 2 つあります。 「私たちの調査により、私たちが研究した自己反応性T細胞について、そのメカニズムの主要な分子がすでにMS治療の標的となっており、臨床現場で使用されていることが確認されました。」 さらに、研究者らがとったアプローチはヒトへの移行性に関しても検証されており、他の有害な免疫細胞集団の血液から体内への移行など、さらによく理解されていない問題にも適用できると付け加えた。神経系。