バルセロナ [Spain]6 月 9 日 : 空腹時血糖値が高いことは、2 型糖尿病患者の最も不可解な特徴の 1 つです。これは、インスリン抵抗性のある患者では肝臓がブドウ糖を生成するためであり、このメカニズムは科学者にとって未だに多くの未解決の問題を引き起こしています。
このプロセスを理解する上で最も重要な進展の詳細な要約が、現在、雑誌「Trends in Endocrinology & Metabolism」に掲載されたレビュー論文に掲載されています。
さらに、世界保健機関（WHO）が21世紀のパンデミックの1つとして挙げている2型糖尿病との戦いにおける新たな治療標的の発見にも役立ちます。
この研究は、バルセロナ大学薬学部および食品科学部、UBバイオメディカル研究所（IBUB）、サン・ジョアン・デ・デウ研究所（IRSJD）、糖尿病および関連代謝疾患に関するバイオメディカル研究ネットワークセンター（CIBERDEM）のマヌエル・バスケス・カレラ教授が主導しています。研究参加者には、専門家のエマ・バローゾ、ハビエル・フラド・アギラール、ザビエル・パロメル（UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM）と、ローザンヌ大学（スイス）のウォルター・ワーリ教授がいます。
病気と闘うための治療ターゲット
2 型糖尿病は、体内のインスリン反応が不十分なために細胞のエネルギー源であるグルコースの循環レベルが高くなる慢性疾患で、ますます一般的になっています。深刻な臓器障害を引き起こす可能性があり、世界中の罹患人口のかなりの割合で診断が不十分であると推定されています。
患者の場合、肝臓でのグルコース合成経路（糖新生）が過剰に活性化しており、このプロセスはメトホルミンなどの薬剤で制御できる。「最近、肝臓の糖新生の制御に関与する新しい因子が特定されました。たとえば、私たちのグループの研究では、成長分化因子（GDF15）が肝臓の糖新生に関与するタンパク質のレベルを低下させることが明らかになりました」と、UB薬理学、毒物学、治療化学部のマヌエル・バスケス・カレラ教授は述べた。
この病態との戦いで進歩を遂げるには、代謝機能障害関連脂肪肝疾患 (MASLD) の進行に関与する TGF-b などの経路をさらに研究することも必要になります。MASLD は、2 型糖尿病と併存することが多い非常に一般的な病態です。「TGF-b は肝線維症の進行に非常に重要な役割を担っており、肝臓糖新生の増加、ひいては 2 型糖尿病に寄与する可能性のある最も重要な要因の 1 つとなっています。したがって、肝臓糖新生の調節における TGF-b 経路の関与を研究することは、血糖コントロールの改善に役立つ可能性があります」と Vazquez-Carrera 氏は強調します。
しかし、糖新生の調節を改善するために単一の因子に作用することは、疾患を適切に制御するための十分な治療戦略ではないようです。
「2型糖尿病へのアプローチを改善するには、さまざまな要因を考慮した併用療法を設計できることが重要だ」とバスケス・カレラ氏は述べた。
「現在、患者の健康状態を改善するための将来の戦略を設計するための治療ターゲットとして考えられる分子は、TGF-b、TOX3、TOX4などいくつかあります。それらの有効性と安全性が治療の成功を決定します。2型糖尿病における肝臓糖新生の過剰活性化を制御することは、さらに困難を伴うという事実を見過ごすことはできません。それは、空腹時にブドウ糖を利用できるようにするための重要な経路であり、多数の要因によって細かく調整されるため、制御が困難です」と彼は付け加えます。
興味深いことに、高血糖を示したCOVID-19で入院した患者では、糖新生の制御に関与する他の要因も特定されている。「COVID-19で入院した患者では高血糖が非常に多く見られましたが、これは肝臓の糖新生に関与するタンパク質の活性を誘発するSARS-CoV-2の能力と関係があるようです」と専門家は指摘している。
メトホルミン：最も処方される薬の知られざる事実
肝臓の糖新生を低下させるメトホルミンは、2 型糖尿病の治療に最もよく処方される薬剤ですが、その作用機序はまだ完全には解明されていません。現在、この薬剤はミトコンドリア電子伝達系の複合体 IV を阻害することで糖新生を低下させることが判明しています。これは、細胞のエネルギー代謝のセンサーである AMPK タンパク質の活性化を通じてこれまで知られている古典的な効果とは独立したメカニズムです。
「メトホルミンによるミトコンドリア複合体IVの活性阻害は、これまで考えられていた複合体Iではなく、肝臓でのグルコース合成に必要な基質の利用可能性を低下させる」とバスケス・カレラ氏は述べた。
さらに、メトホルミンは腸に作用して糖新生を抑制し、肝臓でのグルコース生成を最終的に弱める変化をもたらす。「したがって、メトホルミンは腸でのグルコースの吸収と利用を増加させ、門脈を介して肝臓に到達したときに糖新生を阻害する代謝物を生成します。最後に、メトホルミンは腸でのGLP-1の分泌も刺激します。これは肝臓の糖新生阻害ペプチドであり、抗糖尿病効果に寄与します」と、彼は説明した。
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#研究により2型糖尿病への理解が深まる
2024-06-09 15:40:42