白血病細胞はミトコンドリアの形状を変えることで治療を回避している、研究者が発見

ラトガース・ヘルスやその他の機関の研究者らは、強力な白血病治療薬がほとんどの患者で最終的に効かない理由を発見し、その耐性を克服する潜在的な方法を発見した。

チームメンバーは、 がん細胞 エネルギーを生成するミトコンドリアを、ベネトクラクス（商品名ベンクレクスタ）から保護する方法で再形成します。 標準治療 長期使用すると効果が薄れることが多い急性骨髄性白血病に。

ヒト急性骨髄性白血病のマウスにおいてそのタンパク質を実験化合物でブロックすると、薬の有効性が回復し、生存期間が延長されました。

の 所見、に掲載されました 科学の進歩、 薬剤耐性の予期せぬメカニズムを明らかにし、成人における最も致死性の高い血液がんの 1 つに対する新しいアプローチを示唆しています。

「ミトコンドリアは、これらの薬剤によって引き起こされる細胞自殺の一種であるアポトーシスを防ぐためにその形状を変えることがわかりました」と、ラトガース大学アーネスト・マリオ薬科大学院とロバート・ウッド・ジョンソン医科大学の助教授であり、ラトガースがん研究所小児血液腫瘍学研究センター（NJPHORCE）のメンバーであり、主任研究著者であるクリスティーナ・グリッツォー氏は述べた。

ベネトクラクスは多くの人に寛解をもたらしますが、 急性骨髄性白血病 がんを引き起こして患者を傷つける 細胞死、ほぼすべての場合に耐性が発生します。 5年生存率は依然として30%であり、この病気により毎年約11,000人のアメリカ人が命を落としています。

使用する 電子顕微鏡 グリツォーのチームのメンバーは、遺伝子スクリーニングにより、治療抵抗性の白血病細胞が、ミトコンドリアの内部構造を制御するOPA1と呼ばれるタンパク質を高レベルで産生していることを発見した。このように OPA1 レベルが上昇した細胞は、ミトコンドリア膜でより緊密で多数のひだ (クリステと呼ばれる区画) を発達させ、通常は放出されると細胞死を引き起こす分子であるシトクロム c を捕捉します。

研究者らは、白血病患者の細胞を検査することでこの発見を確認した。治療後に再発した患者は、新たに診断された患者よりも著しく狭いクリステを示し、ベネトクラクスによる治療を受けた患者で最も顕著な変化が見られました。

この構造変化をブロックすることで薬効が回復するかどうかをテストするために、チームメンバーは2つの実験用OPA1阻害剤を使用しました。ヒト白血病細胞を移植されたマウスでは、OPA1阻害剤とベネトクラクスを併用すると、ベネトクラクス単独と比較して生存期間が少なくとも2倍になりました。

この組み合わせは、治療抵抗性や不良転帰と強く関連する p53 遺伝子に変異を持つ細胞を含む、さまざまな白血病サブタイプに効果がありました。

OPA1 阻害剤は、細胞死経路の回復以外にも追加のメカニズムを通じて機能すると考えられています。実験により、OPA1を欠く細胞は栄養素のグルタミンに大きく依存し、鉄と脂質の損傷によって引き起こされる異なる形態の細胞死であるフェロトーシスに脆弱になることが明らかになった。

マウスでの試験では、この化合物が正常な血球生成に悪影響を及ぼさないことが示されており、これはヒトにおける白血病治療の可能性において安全性の重要な考慮事項である。

研究は初期段階にあります。イタリアのパドヴァ大学の共同研究者によって開発された OPA1 阻害剤は、ヒトでの試験を開始する前にさらなる精製が必要なリード化合物です。

グリツォー氏は「まだ時間がかかる」と述べ、薬物の溶解性やその他の特性を改善するには第3世代の化合物が必要になる可能性があると付け加えた。

それでも、この研究は耐性菌の治療に有望な方向性を示している。 白血病 ガン研究所のガン薬理学、ガン代謝および免疫学の研究プログラムのメンバーでもあるグリツォー氏は、他のガンの可能性もある、と述べた。

OPA1 は複数の種類のがんで過剰発現しており、乳がん、肺がん、その他の悪性腫瘍における予後不良や治療抵抗性に関連しています。