中枢神経系（CNS）への遺伝子治療の直接送達（芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（AADC）欠損症の治療法として現在米国で検討中の遺伝子治療であるウプスタザ（エラドカゲン・エクスパルボベク）で使用されているアプローチ）は、神経疾患の治療のために血流に投与される遺伝子治療よりも優れた利点があります。
これは、神経系に影響を与える疾患の治療に利用できる遺伝子治療送達方法の中でどれが最良であるかを判断しようとしたマサチューセッツ大学の研究者チームによる新しい検討研究によるものです。
具体的には、脳と脊髄で構成されるCNSが、遺伝子治療の有効性を損なう特定の免疫反応から保護されている可能性があると研究は指摘している。それでも研究者らによると、脳への送達にはリスクがあり、中枢神経系から送達される遺伝子治療が脳の免疫機能に及ぼす影響を完全に理解するにはさらなる研究が必要だという。
「中枢神経系の独特な環境には、いくつかのハードルといくつかの利点がありますが、治療の提供にとって重要なターゲットであることに変わりはありません」と研究チームは書いている。
彼らの研究、「中枢神経系向けアデノ随伴ウイルス遺伝子治療に対する免疫応答: CNS への直接送達は違いをもたらしますか?』が雑誌に掲載されました 神経治療学。
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遺伝子治療の実施方法は免疫反応に関連している可能性がある
病気の治療方法として身体に遺伝物質を導入する遺伝子治療は、通常、ウイルスキャリアにパッケージ化されています。これらの担体は病気を引き起こすことはなく、治療薬がヒトの細胞に取り込まれるのを助けます。アデノ随伴ウイルス (AAV) は、この目的によく使用されます。
Upstaza は欧州連合と英国で承認されており、患者の細胞に健康なコピーを提供します。 DDC 遺伝子 – AADC 欠損症の原因となる変異。この遺伝子は、AAV2と呼ばれるウイルスキャリアにパッケージ化され、外科手術によって脳に直接注入されます。
米国における遺伝子治療に関する規制当局の決定は11月13日までに下される予定だ。
AAV ベースの遺伝子治療で考えられるリスクは、レシピエントがウイルスに対して免疫反応を起こし、治療の有効性と安全性が制限されることです。証拠は、そのような治療法で使用される遺伝子治療の送達方法がこれらの免疫反応に影響を与える可能性があることを示唆しています。
「特にCNS標的に関してAAVを使用する研究の数が増加しているため、このベクターに対する免疫応答と、それが安全性と治療結果の両方において果たす役割をより深く理解することが不可欠である」と研究者らは書いている。
AAVを使用した研究の数が増加している [adeno-associated viruses]特にCNSにとって [central nervous system] このベクターに対する免疫反応と、安全性と治療結果の両方においてこのベクターが果たす役割をより深く理解することが不可欠です。
承認された遺伝子治療では、治療前に AAV 抗体の検査を受けることが求められるのが一般的であり、多くの場合、AAV 抗体の存在によってその人は治療を受けることができなくなります。 Upstazaの臨床試験では、高レベルの抗AAV2抗体を有する患者は除外された。
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脳への直接送達は有害な免疫反応を回避できる可能性がある
遺伝子治療では、実質内として知られる脳組織への直接注射、またはCNS内を循環する脳脊髄液への注射によってCNS送達を行うことができます。研究者らによると、CNS送達は、静脈内投与や血流への注入による治療と比較して、治療効果を損なう免疫反応のリスクが低い可能性があるという。
それはおそらく、CNS が体の他の部分からの侵入者に対して十分に保護されているためだと考えられます。中和抗体や炎症性免疫細胞など、血液中を循環する免疫成分は脳への侵入を制限しています。
実際、臨床試験の証拠は、軽度の免疫反応が観察された場合でも、たとえ患者が免疫抑制薬で前治療を受けていなくても、一般にウプスタザなどの実質内療法の治療効果を妨げないことを示唆しています。
最終的には、既存の抗体を持つ患者を必ずしも治療から除外する必要がないことを意味する可能性がある。
「したがって、実質に送達することの独特の利点は、既存の免疫を回避し、より多くの患者群を治療できることである」と研究者らは書いている。
他の利点には、より低い用量で治療のより高い脳浸透性を達成できることが含まれ、これにより、治療が血流に注入される場合に起こり得る他の臓器への全身性副作用を回避できることが期待される。
これらの利点にもかかわらず、脳送達は脳組織が損傷する可能性があるため、脳送達よりもリスクの高いアプローチですが、一般に安全であることが証明されています。
研究者らはまた、中枢神経系を対象とした遺伝子治療の使用と、それが引き起こす免疫応答、特に研究が十分に進んでいない脳常在免疫細胞の特定の集団に関連する免疫応答をより深く理解するには、さらなる研究が必要であると強調した。
“そこには [are] 免疫系がCNSを標的としたAAV遺伝子治療をどのように認識し、反応するかについては、まだかなりの量の不明な点が残っている」と研究者らは書いており、脳内の免疫反応をモニタリングする低侵襲性の新しい方法の開発の必要性を指摘している。
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#病気を治療するための最善の遺伝子治療提供方法を模索する
2024-10-09 18:04:00