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2024-08-08 00:22:00
ゲノム科学者と DNA 損傷応答の専門家によるチームによる新しい研究は、現在がん治療の臨床試験で限定的にしか行われていないタンパク質の機能を理解する上で新たな境地を拓きます。
UNC シャーロット校 Yan 研究室の Haichao Zhao 博士が率いるこの新しい研究では、DNA 損傷修復のために DNA 一本鎖切断 (SSB) によって ATM を介したシグナル伝達がどのように誘導されるかが示され、SSB 誘導 ATM キナーゼの独特なメカニズムが明らかになり、APE1 の機能に重要な光が当てられています。
本日発表された新しい研究では、 ネイチャーコミュニケーションズ研究者らは、プラスミドベースの SSB 構造を使用して、DNA 損傷応答 (DDR) シグナル伝達経路における APE1 の重要な役割を検証しました。他の発見の中でも、この論文では、SSB が ATR の前に ATM の活性化を誘導し、DNA が修復を試みている間に細胞周期の進行を一時的に停止させるという結果が詳しく述べられています。そして、この研究の意義の中心となるのは、チームが多機能酵素である APE1 が SSB 誘導 ATM DDR シグナル伝達で積極的な役割を果たしていることを示す直接的な証拠を発見したことです。
「我々は、APE1 が少なくとも 2 つのメカニズム、すなわち APE1 エキソヌクレアーゼ活性を介した SSB 処理と APE1 を介した ATM の SSB への直接リクルートメントを通じて、SSB 誘発性 ATM DDR を促進することを実証した」と研究者らは記している。
ヤン研究室がノースカロライナ大学シャーロット校で行ったこれまでの研究を基にしたこの研究結果は、SSB DNA修復と細胞応答に関する理解を大きく前進させるものであり、がんや心不全など、さまざまなヒト疾患に対する将来の治療阻害剤の選択肢に貢献する可能性があります。
ノースカロライナ大学シャーロット校生物科学部の教授兼研究副委員長であり、シャーロットのゲノム完全性と癌イニシアチブ (GICI) のプログラムリーダーであるシャン・ヤン博士は、「これらの研究結果は今後何年にもわたってこの分野に影響を与えるでしょう」と述べています。
ATM シグナリングがどのようにアクティブ化されるかについての理解が変わりました。」
シャン・ヤン博士 – ノースカロライナ大学シャーロット校生物科学部教授、研究副部長
「DNA一本鎖切断とAPE1によるATMシグナル伝達の明確な制御」の主著者であるHaichao Zhao氏は、この研究が、がん細胞やその他の生命を脅かす状態を攻撃し、治療中に非悪性細胞を保護するための将来の臨床試験をサポートする可能性があると述べた。
「DNA損傷（および修復）に関するデータや情報が増えれば増えるほど、がん患者に対するよりよい治療法の開発につながる可能性がある」と趙氏は述べた。
DNA 損傷反応は、人間の細胞が内部要因と外部要因の両方からほぼ絶え間なく攻撃を受けているため、ゲノムの完全性を維持するために設計された進化の経路です。DNA 損傷は通常、DDR を誘発します。これは、研究で述べられているように、転写の活性化、修復、細胞周期の停止の「カスケード」を通知します。
DNA 損傷修復研究は二本鎖切断 (DSB) に対する細胞反応に関してははるかに確立されているが、Zhao 氏と Yan 氏によると、SSB に関する知識のギャップは依然として残っているという。特に、分子生物学者は SSB 部位における APE1 の正確な機能について直接的な証拠をほとんど、あるいはまったく持っていない、と Yan 氏は述べた。
これまで研究者は、このタイプの DNA 損傷ががんと密接に関連しているため、機能的 DSB 研究の方が緊急性が高いと一般的に考えてきたと Zhao 氏は指摘する。しかし、SSB はより致命的な二本鎖損傷の発生を予兆する可能性がある。さらに、SSB 損傷ははるかに頻繁に発生し、ヒト細胞では 1 日あたり 10,000 回以上発生する。そのたびに、ゲノムの完全性を保護するために修復メカニズムが機能する必要がある。時間の経過とともに SSB が蓄積すると、がんや疾患の原因となるか、がんや疾患の一因となると考えられている。
SSB研究の飛躍的進歩は、将来的に「上流」の健康リスクに対するトランスレーショナルかつ臨床的な対応につながる可能性を秘めていると趙氏は述べた。
Zhao らによる研究では、APE1 が ATM キナーゼを直接活性化して一本鎖 DNA 損傷の修復を促進する機能を持つことが初めて明確に証明されました。この研究は、ATM 依存性 DDR 経路が特定の DNA 構造の SSB によって活性化されるという直接的な証拠も提供しています。
さらに、ノースカロライナ大学シャーロット校の研究は、APE1の過剰発現が一貫してATMを活性化するかどうかという興味深い調査を提起している。 不在の場合 DNAの。研究チームは、APE1がオリゴマー化し、in vitroでATMキナーゼの直接刺激を実証したHSSシステムの研究を指摘して、この疑問を提起しています。
研究者らが今後の実験の根拠としている研究から引用すると、「APE1 過剰発現によって誘発される ATM 介在 DDR シグナル伝達の潜在的な役割は何でしょうか? APE1 はがん細胞で過剰発現していることが多く、がん患者の全生存率の低下と関連しています。」
ヤン研究室では、研究者らはメスの卵子を利用して アフリカツメガエル (アフリカツメガエル) の卵から高速上清 (HSS) 抽出物を生成し、その後、大腸菌から精製したプラスミド DNA 構造を導入しました。研究者は、その後、HSS でさまざまな濃度の SSB とコントロール プラスミドを培養しました。この研究では、それに応じて APE1 が「SSB シグナル伝達の初期段階で SSB プラスミドにリクルートされた」ことが示されました。また、この研究では ATM が SSB によって活性化されることも明らかになりました。
「ATMとATRのDDR経路は両方とも、がんなどの疾患の臨床試験でターゲットにされており、ゲノムの安定性を維持するためにATMとATRがどのように活性化されるかについての基礎的なメカニズム研究の重要性が強調されている」と研究者らは記している。
ヤン研究室は、NIH/NIEHS (R21ES032966)、NIH/NCI (R01CA225637 および R03CA270663) からの助成金、およびノースカロライナ大学シャーロット校からの資金によって部分的にサポートされています。
「DNA一本鎖切断とAPE1によるATMシグナル伝達の明確な制御」Haichao Zhao、Jia Li、Zhongsheng You、Howard D. Lindsay、Shan Yan著 ネイチャーコミュニケーションズ。
ソース：
ジャーナル参照:
趙 H.、 他。 (2024) DNA一本鎖切断とAPE1によるATMシグナル伝達の異なる制御。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-50836-6。
#画期的な研究によりDNA一本鎖切断によるATM活性化が明らかになった