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生化学者は、ミトコンドリアタンパク質の輸入の新しい規則を明らかにします

グラフィカルアブストラクト。クレジット： 細胞 （2025）。 doi：10.1016/j.cell.2025.07.021 ミトコンドリアは、ほとんどの細胞機能を駆動する分子燃料であるATP（アデノシン三リン酸）を作る上で重要な役割を果たす細胞のオルガネラです。これらのオルガネラは、原始的な古細菌が先祖の細菌と共生関係に入ったときに10億年前に始まりました。時間が経つにつれて、ミトコンドリアは代謝とエネルギー生産に不可欠になり、その遺伝子のほとんどを宿主に移しました。その結果、彼らは現在、宿主細胞に依存してタンパク質のほとんどを供給します。これらは、オルガネラの外側のリボソームによって合成され、ミトコンドリアに適切に送達する必要があります。 現在、Caltechの科学者は、核周辺の液体であるサイトゾルのリボソームからミトコンドリアへのミトコンドリアタンパク質がどのように送達されるかについての新しい詳細を明らかにしています。驚くべきひねりとして、このプロセスは、タンパク質の折りたたみの技術によって主に形作られています。 「タンパク質へのタンパク質をミトコンドリアに局在させるには、タンパク質の折りたたみの生物物理学的原理を中心に配線された多層的な複雑な経路が含まれます」と、Caltechの化学のAltair教授であるShu-Oou Shan氏は言います。 何十年もの間、生化学の支配的なモデルは、ミトコンドリアタンパク質がタンパク質合成または翻訳後にのみ輸入されると考えています。 （そのリボソーム駆動型プロセスでは、細胞の遺伝コードによってレイアウトされたシーケンスに従って、成長する鎖にアミノ酸を1つずつ追加することが含まれます。）ジャーナルに表示される新しい論文で 細胞、シャンと彼女の同僚は、このモデルの修正を提供し、ミトコンドリアタンパク質の最大20％が同時輸入される可能性があることを示しています。つまり、タンパク質がまだリボソームによって合成されているときに翻訳中にミトコンドリアに入ります。 「コトランスルスルートがインポートされているこれらのミトコンドリアタンパク質を特定したら、「このタンパク質のサブセットについて特別なことは何ですか？」と尋ねました。 これらのタンパク質の最も顕著な特徴は、それらが複雑な方法で折り畳まれた大きな分子であることであることがわかります。このようなトポロジカルな複雑なタンパク質は、タンパク質を構成する鎖のアミノ酸 - 線形配列で互いに離れているが、タンパク質が適切な3次元構造に折りたたむために一緒に結合する必要がある残基が豊富です。 「それは、隣接する残基間の相互作用を折り畳むことよりもはるかに難しいプロセスになります」とシャンは言います。 その結果、ミトコンドリアへの共同翻訳輸入のシステムは、これらの非常に難しい折りたたみタンパク質を優先します。これは、大きな構造が最終的に輸入中にミトコンドリア膜の狭いチャネルを通過する必要があると考えると理にかなっています。 「これらの大きく、非常に複雑なタンパク質がサイトゾルで翻訳を終了させると、問題が発生するでしょう」とシャンは言います。 「彼らは不可逆的な構造に詰まってしまいます。そして、あなたはインポートをブロックするだけでなく、すべてのチャネルを詰まらせます。」 しかし、細胞はどのようなタンパク質を翻訳中にインポートする必要があるかをどのように知っていますか？ チームは、そのようなタンパク質のほぼすべてがミトコンドリアターゲティングシーケンスを運ぶことを発見しました。これは、タンパク質をミトコンドリアに誘導するシグナルです。しかし、驚くべきことに、これだけでは、このタンパク質のサブセットが翻訳中に送達されることを伝えるのに十分ではありません。 Zhuは、システムが2番目の分子シグナルがタンパク質をミトコンドリアに早期に動かすのを待つことを示す実験を実施しました。その信号は、リボソームから出現する最初の大きなタンパク質ドメイン、または配列内の折りたたみ可能な構造単位の形で来ます。 「搭乗券をスーツケースにロックするようなものです」とZhuは言います。 「ターゲティングシーケンスは搭乗券ですが、アクセスするには、スーツケースを開くためにコードが必要です。この場合、大きなドメインはそのコードです。」 科学者は、このような大きなタンパク質ドメインの例を他のミトコンドリアタンパク質に移植することさえできました。他のミトコンドリアタンパク質は、通常翻訳後にインポートされ、ドメインが実際に翻訳中に輸入される可能性のある移動可能なシグナルとして機能することを示しました。 「ミトコンドリアへの共逆革新ターゲティングは、他のオルガネラへの標的とはまったく異なることが判明しました」とZhu氏は言います。 「今後、より多くのメカニズムの詳細を明らかにし、最終的にはミトコンドリアタンパク質の輸入のタイミングを操作することはエキサイティングです。これは、細胞がミトコンドリアタンパク質のこのような洗練されたターゲティング経路を進化させた理由を理解するのに役立つだけでなく、潜在的な治療用途への扉を開くのにも役立ちます。」 この論文のタイトルは、「コトランルーショナルミトコンドリアタンパク質の輸入の原理」です。追加のカリフォルニア州の著者は、生物学および生物工学のポスドク学者研究員であるテイラー・A・スティーブンス（博士号'24）と、生化学と分子生物物理学の大学院生であるリミング・ファンです。イスラエルのワイズマン科学研究所のサウラフ・マリクとスイスのジュネーブ大学のエマニュエル・D・レビーも著者です。 詳細： Zikun Zhu et al、共旋性ミトコンドリアタンパク質輸入の原理、 細胞 （2025）。 doi：10.1016/j.cell.2025.07.021 ジャーナル情報： 細胞…