消耗した免疫細胞を復活させると腫瘍の除去が促進されます

新しい研究では、腫瘍が腫瘍を破壊するT細胞を枯渇させるために悪用する分子信号と、その信号を沈黙させることで体の免疫がどのように復活するかを発見した。

の 勉強 ワイル・コーネル大学の医学研究者らが主導した論文が、 自然免疫学 そして、腫瘍が免疫系を回避するだけでなく、免疫細胞を積極的に再プログラムして闘争を停止させることができることを示しています。

「私たちの夢は、すべての患者が免疫ベースの治療を利用できるようにすることです。抵抗力を克服するには、疲弊したT細胞の力を解放し、がんを破壊するためにそれらを復活させなければなりません。この発見は、免疫系自体が腫瘍を倒す未来に私たちを近づけます」と、この研究の共著者であるマーガレット＆ハーマン・ソコル腫瘍学研究教授でワイル・コーネル医科大学薬理学教授のタハ・メルゴーブ博士は述べた。

近年、免疫療法は大きく変化しています がん治療、腫瘍と戦うために体自身の免疫システムを集結させる方法を提供します。しかし、これらの進歩にもかかわらず、多くの患者は依然として反応しないか、免疫細胞が枯渇するにつれて最初の反応が薄れます。

「私たちの研究結果は、腫瘍が免疫系を抑制する全く新しい方法を明らかにしました」と共上級著者であり、サンドラ・エドワード・マイヤーがんセンターのマイヤーディレクターであり、ワイル・コーネル大学医学部教授であり、ニューヨーク長老派/ワイル・コーネル医療センターの腫瘍学者でもあるジェッド・ウォルチョク博士は述べた。

「この経路を遮断することで、疲弊した T 細胞の体力の回復を助け、既存の免疫療法がより多くの患者に効果を発揮できるようにすることができます。」

免疫システムを戦い続ける

T 細胞の枯渇は、免疫系を活性化する慢性感染症または腫瘍に継続的にさらされることによって引き起こされる現象です。苦境に立たされた免疫細胞は、敵を認識する能力を維持しますが、もはや攻撃することはありません。

「つまり、彼らは準備は整っているが、もはや殺害はしていない」と、マイヤーがんセンターの副所長であり、ワイル・コーネル大学パーカーがん免疫療法研究所の共同所長でもあるメルグーブ博士は言う。

「このような細胞の降伏は逆効果のように見えるかもしれないが、制御不能な炎症や敗血症から身を守るブレーキとして機能する」とメルグーブ博士は語った。

他の研究室のこれまでの研究では、T 細胞の表面にある PD1 と呼ばれるタンパク質が、T 細胞にブレーキをかけるのに重要な役割を果たしていることが実証されています。 PD1 を標的とするチェックポイント阻害剤は、黒色腫などのがんを治療するために T 細胞を復活させることに目覚ましい成功を収めています。

別のブレーキセットを探しています

研究者らは、がん細胞上に存在するCD47分子がT細胞の枯渇に寄与しているかどうかの調査を開始した。これまでの研究では、腫瘍がCD47を使って、通常は侵入者を飲み込んでいる免疫細胞に立ち止まるよう指示できることが示されており、このスキルが「私を食べないでください信号」というニックネームの由来になっている。

しかし、CD47 が T 細胞の表面で別の機能を持っていることを発見して彼らは驚きました。 「T細胞が活性化されると、CD47が発現します。そして、T細胞が疲れ果てると、CD47が非常に高いレベルまで増加します」とメルグーブ博士は語った。

彼らの実験では、CD47を欠損したマウスの行動が遅れることが判明した。 腫瘍 成長。これは、動物の CD47 を示唆しました。 免疫細胞がん細胞のCD47ではなく、疲労を引き起こしていたのだ。彼らは、T 細胞上の CD47 を除去することが有益であるのではないかと考えました。黒色腫マウスでテストしたところ、CD47 を欠損した T 細胞は、CD47 が完全な T 細胞よりも癌と戦う能力が優れていました。

研究者らは、がん細胞がどのようにしてT細胞CD47を取り込んで疲労を促進するかに注目した。彼らは、CD47と相互作用し、転移性がん細胞によって産生されるトロンボスポンジン-1と呼ばれる大きなタンパク質に注目しました。トロンボスポンジン-1を欠くマウスをテストしたところ、T細胞の消耗が少ないことがわかりました。

「それはまさに、まさにエウレカの瞬間でした」とメルグーブ博士は語った。 「CD47 とトロンボスポンジンが明らかに重要な役割を果たしていることがわかりました。どちらを排除しても同じ効果が得られるからです。」

疲れるインタラクションをターゲットにする

何が起こっているのかをより深く理解するために、研究者らは、マウス腫瘍モデルにおいて CD47 とトロンボスポンジン 1 の間の相互作用を選択的に破壊するように設計された TAX2 ペプチドを使用しました。彼らの疑いは裏付けられました。TAX2 は黒色腫または結腸直腸腫瘍を患うマウスの T 細胞機能を維持し、腫瘍の進行を遅らせました。

治療を受けたマウスの T 細胞はより活性を維持し、免疫を高めるサイトカインをより多く産生し、腫瘍への浸潤が向上しました。さらに、TAX2 は、結腸直腸腫瘍の増殖の制御において PD-1 免疫療法と相乗効果を発揮しました。

「我々は、TSP-1とCD47の間のクロストークを破壊することで腫瘍を有するマウスのT細胞枯渇を防ぐことを確認するための概念実証としてTAX2ペプチドを使用しました」と薬理学の講師であり、この研究の主著者であるChien-Huan (Gil) Weng博士は述べた。

「次に、TSP-1:CD47経路を調節する上流と下流の両方のモジュレーターを研究し、この経路を選択的、効果的かつ安全に破壊してT細胞ベースのがん免疫療法を改善する手段を開発する予定です。」

この相互作用を標的にすることは、それ自体価値のある治療法となるが、そうでなければ現在利用可能なT細胞ベースの免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性を獲得してしまう患者の腫瘍反応性T細胞を温存するのにも役立つ可能性がある。

さらに有望なのは、前臨床腫瘍モデルでの実験で、PD1 と CD47 の両方をブロックすると、より効果的に細胞を殺す T 細胞が生成されることが示唆されています。 がん細胞とメルグーブ博士は言いました。 「私たちはこの治療的な角度を探求するつもりです。」