有毒なアルツハイマー病タンパク質ががんと闘う鍵となる可能性がある

彼らの新しい研究は、 がん研究、アルツハイマー病と強く関連するタンパク質が免疫系の強さを高めることもできることを示しています。この発見は、がん、神経変性疾患、加齢による衰えを治療するための新たなアプローチへの扉を開く可能性がある。

アルツハイマー病とがんのパラドックス

研究者たちは何年も前から、人口データの奇妙なことに気づきました。それは、アルツハイマー病と診断された人は、がんを発症するリスクがはるかに低いように見えるということでした。この珍しいパターンは、ホリングス大学基礎科学副所長であるベシム・オグレットマン博士の興味をそそられ、彼のチームとともにその背後にある生物学的説明を明らかにすることに着手しました。

疫学者のカリャニ・ソナワネ博士は、この相関関係を検証する取り組みを主導しました。彼女のグループは、5年間の全国的な代表的な調査データを調査し、顕著な証拠を発見した。アルツハイマー病を患う59歳以上の成人は、そうでない人に比べて、がんを発症する可能性が21分の1であるという。

関係は明らかでしたが、根本的な理由は明らかではありませんでした。この 2 つの病気が反対方向に作用するように見える理由を、どのような生物学的メカニズムで説明できるのでしょうか?

生物学的なトレードオフ

研究者らは一連の実験を通じて、よく知られた原因であるアミロイドベータとの関係を追跡した。アミロイドベータは、アルツハイマー病患者の脳に有害なプラークを形成することで知られるタンパク質である。彼らは、アミロイドベータが作用する場所に応じて二重人格を持っていることを発見しました。脳ではニューロンに損傷を与えますが、免疫系では免疫細胞を強化するようです。

アミロイドベータは、通常、細胞のエネルギー生成部分である損傷したミトコンドリアを除去するマイトファジーと呼ばれる細胞リサイクルプロセスを妨げます。脳内では、この浄化が阻害されると欠陥のあるミトコンドリアが蓄積し、毒素を放出してニューロン死を引き起こし、記憶喪失と認知機能の低下を悪化させます。

対照的に、アミロイド ベータが T 細胞と呼ばれる免疫細胞に影響を与えると、結果は反転します。マイトファジーを制限することで、より多くのミトコンドリアが機能を維持できるようになり、T細胞にがんと戦う活動を強化するための追加のエネルギーが与えられます。

「私たちが発見したのは、アルツハイマー病のニューロンにとって有害であるのと同じアミロイドペプチドが、実際には免疫系のT細胞にとって有益であるということです」とオグレットマン氏は述べた。 「T細胞を若返らせ、腫瘍に対する防御力を高めます。」

免疫システムの若返り

これをさらに調査するために、研究チームはアルツハイマー病患者のT細胞のミトコンドリアを、アルツハイマー病に罹患していない人の老化したT細胞に移植した。その変化は顕著でした。

「古いT細胞は、再び若く活動的なT細胞のように機能し始めました。これは、免疫系の若返りについて全く新しい考え方を示唆するものであり、驚くべき発見でした。」

この結果はまた、アミロイドベータが別の方法で、つまりエネルギー生産中にミトコンドリア内で作られる小分子であるフマル酸塩を枯渇させることによってがんに寄与していることも明らかにした。フマル酸塩はブレーキのように働き、マイトファジーの暴走を防ぎます。フマル酸塩レベルが低下すると、細胞は健康なミトコンドリアを過剰にリサイクルし、その結果強度が低下します。

「フマル酸塩を枯渇させると、マイトファジーがさらに増加します」とオグレットマン氏は説明した。 「フマル酸塩はそのプロセスに関与するタンパク質に結合しなくなるため、タンパク質はより活性化し、より多くのマイトファジーを誘導します。これは強化されたフィードバックループのようなものです。」

T 細胞では、フマル酸塩がこのバランスの調節に役立ちます。研究者らがマウスやヒト組織の老化したT細胞にフマル酸塩を投与したところ、マイトファジーのレベルが低下したことが判明した。フマル酸塩はミトコンドリアを保存することで、免疫細胞にがんと戦うためのより多くのエネルギーを与えます。フマル酸塩が老化したT細胞を過度のミトコンドリア損失から救い出し、その抗腫瘍活性を高めるという発見は、免疫の健康を守る別の方法を示唆しています。

がんと老化に対する広範な影響

これらの発見を総合すると、アルツハイマー病患者ががんを発症する可能性が低い理由と、その保護をどのように利用できるかが明らかになります。この研究は、腫瘍を直接攻撃するのではなく、免疫システム自体を再充電する新世代の治療法を示しています。

アプローチの 1 つはミトコンドリア移植で、古い T 細胞に新鮮で健康な「発電所」を与え、病気と戦う防御機能を活性化します。別の戦略は、ミトコンドリアを保護し、T 細胞の抗腫瘍活性を高めるためにフマル酸塩レベルを維持または回復することです。

がんへの応用の可能性は広範囲に及びます。健康なミトコンドリアを移植してT細胞を活性化すれば、CAR-T細胞療法などの既存の治療法を強化できる可能性がある。オーグレットマンのグループはすでにこの発見に関して特許を申請しており、新しい種類の治療法としての可能性を強調している。フマル酸塩ベースの薬やサプリメントは、ミトコンドリアを保存することで、古い免疫細胞の寿命とエネルギーをさらに延長する可能性があります。これらは、治療中の T 細胞の強度を維持するために免疫療法と併用できる可能性があります。

これらのアプローチは、がん以外にも、より一般的に免疫老化を遅らせるのに役立つ可能性があります。ミトコンドリアは時間の経過とともに自然に消耗するため、ミトコンドリアを保護することで、高齢者が感染症と闘い、より健康を維持できる可能性があります。アミロイドベータの諸刃の影響をさらに深く掘り下げることは、脳に害を与えることなくアミロイドベータの保護免疫効果を分離する方法を発見することにより、アルツハイマー病のような神経変性疾患の将来の治療法に役立つ可能性がある。

オーグレットマンにとって、この新しい発見はチームワークの力を強調し、がん生物学、免疫学、予防におけるホリングスの研究プログラム全体での協力を指摘している。

「これは真のチームの努力だった」と彼は強調した。 「私たちは、これらの発見を実現するためにさまざまな専門分野が結集したことを誇りに思っています。この研究は、ある分野での発見が別の分野で予期せぬ扉を開く可能性があることを実証しています。」