タウ凝集体（緑）を含む細胞。RING ナノボディによる処理前（左）と 13 時間後（右）。提供元: J. Benn – ケンブリッジ大学 UK DRI
科学者たちは、アルツハイマー病に関連する凝集タウタンパク質を選択的に除去し、マウスの神経変性の症状を改善する新しい潜在的治療法を開発した。
英国ケンブリッジの医学研究会議分子生物学研究所（MRC LMB）とケンブリッジ大学の英国認知症研究所（UK DRI）の科学者チームは、この有望なアプローチは将来、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、パーキンソン病など、細胞内のタンパク質凝集によって引き起こされる他の脳障害にも応用できる可能性があると述べている。
2つの論文では、 細胞 そして 科学彼らは、TRIM21と呼ばれるタンパク質のユニークな機能を活用することで、潜在的な治療法に2つの重要な利点がもたらされることを実証しています。
まず、この治療法は病気と関連したタウ凝集体のみを破壊し、健康なタウタンパク質はそのまま残します。そして第二に、この治療法はマウスの体内ですでに形成されたタウ凝集体を除去し、新しい凝集体の形成を防ぐだけではありません。
タウタングル
アルツハイマー病患者の脳内では、タウとアミロイドという 2 つの主要なタンパク質が誤って折り畳まれて凝集体に蓄積されます。
アミロイド凝集体は脳細胞間の空間に形成され、レカネマブなどの新しい抗体療法の標的となっている。
20時間以上RINGナノボディで処理された細胞では、凝集したタウ（緑の点）が大幅に減少しています。クレジット：ケンブリッジ大学英国DRIのジョナサン・ベン
対照的に、タウの「もつれ」は主に神経細胞内で形成されるが、凝集体は細胞から細胞へと広がる可能性があり、これは病気の進行に伴う認知機能の低下と強く関連している。
抗体療法では細胞内のタウにアクセスすることが難しいため、細胞内に存在するタウ凝集体を除去することはできず、せいぜい凝集体の拡散を防ぐことしかできません。
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）など、細胞内のタウを標的とする他の技術は、有望な初期段階の臨床試験でタウを減らすことが示されています。しかし、それらは脳内のすべてのタウに作用するため、「健康な」タウも除去します。これの長期的な副作用はまだわかっていません。
「健康な」タウタンパク質は通常、脳内の神経細胞内で構造的なサポートを提供し、一種の足場として機能します。
プラセボ（緑）を投与されたマウスの脳には凝集したタウ（赤）が残っている。提供元：L. ミラー、MRC 分子生物学研究所
アルツハイマー病に関連するタンパク質の除去
タウタングルを標的とするこの新しい技術は、 2010 MRC分子生物学研究所のレオ・ジェームズ博士の研究室による、ウイルスに対する免疫反応の重要な部分であるTRIM21と呼ばれる独特のタンパク質の役割の発見。
細胞の外で、体は侵入したウイルスに結合する抗体を生成します。抗体に結合したウイルスが細胞に入ると、TRIM21 がそれを検出し、ウイルスを「ゴミ」としてタグ付けし、細胞の「ゴミシュート」であるプロテアソームに渡して破壊します。
同じチームが、UK DRIとMRC LMBで活動し、 2023 TRIM21 は、アルツハイマー病に関連するタウタンパク質凝集体を破壊するために再利用できる可能性がある。ウイルスに結合する抗体をタウに結合する抗体に置き換えることで、TRIM21 はタウ凝集体をプロテアソームによって破壊されるように送り出すようにリダイレクトされた。
TRIM21 は、2 つ以上の TRIM21 タンパク質がクラスターを形成した場合にのみ活性化される「RING」と呼ばれるタンパク質の一部という特殊な機能を備えているため、特にこの目的に適しています。つまり、TRIM21 タンパク質が隣接する凝集したタウタンパク質に結合した場合にのみ活性化され、破壊対象としてマークされます。
RING-bait が凝集したタウをタグで標識して破壊する仕組み。クレジット: L. Miller および G. Papa、MRC 分子生物学研究所
タウ凝集体に対する新たなトロイの木馬療法
新しい研究では、科学者たちはTRIM21を使用して、タウ凝集体を標的とする2つの新しい治療法を開発しました。
最初の治療法「RING-nanobody」は、抗体の小型版であるタウ結合ナノボディとTRIM21 RINGを組み合わせたものである。
2 番目の治療薬「RING-Bait」には、TRIM21 RING がタウタンパク質自体のコピーに結合しています。RING に結合したタウタンパク質は餌として機能し、凝集体に取り込まれると TRIM21 RING も取り込まれます。複数の RING-Bait が凝集体に追加されると、それらは活性化され、凝集体全体が破壊されます。
研究者らは、TRIM21 療法をコードする DNA を凝集したタウを含む細胞に投与し、タウのもつれが除去されることを発見しました。期待どおり、「健康な」タウは損傷を受けませんでした。
ケンブリッジ大学英国認知症研究所の研究共同リーダーであるウィル・マキューアン博士は、「タウ凝集体は脳細胞内に隠れており、分解するのは非常に困難です。重要なのは、これらの新しいTRIM21ベースの治療法が、タウ凝集体の大部分が存在する細胞内に直接送達できることです」と述べています。
「私たちは、タウ凝集体を分解するだけでなく、健康なタウをそのまま残してその働きをさせる方法を発見しました。この新しい戦略は、現在試験中のASO療法で達成できることを超えており、正常なタウを除去することで生じる可能性のある長期的な副作用を回避できる可能性があります。」
タウ凝集体（赤）を含むニューロン（緑）。提供元：S. サンフォード – ケンブリッジ大学 UK DRI
神経変性疾患の種類によってタウのミスフォールドのタイプが異なるため、研究者らは、アルツハイマー病または進行性核上性麻痺の患者から提供された、ミスフォールドしたタウの構造が異なる脳組織から採取した凝集タウタンパク質を含む細胞で治療法を試験した。RING-Bait 療法は、アルツハイマー病と進行性核上性麻痺の患者の脳から採取したタンパク質によって引き起こされるタウの凝集を防ぐことができた。
ケンブリッジのMRC分子生物学研究所の研究共同リーダーであるレオ・ジェームズ博士は、「神経変性疾患では、タウタンパク質がさまざまな形で誤って折り畳まれる可能性があり、疾患ごとに異なる治療が必要になる可能性があります。RING-Baitの便利な点は、タウタンパク質に結合しているため、細胞自体の誤って折り畳まれたタウタンパク質とまったく同じように、さまざまな種類のタウ凝集体に組み込むことができる万能のトロイの木馬であることです」と述べています。
マウスは治療後に歩行が改善される
タウタンパク質凝集体を持つ高齢マウスに、治療薬またはプラセボを含む遺伝子治療ベクターを1回分注射した。
タウオパチーのマウスの歩行は、RING-Bait による治療後に改善しました (上、オレンジ)。プラセボを与えられたマウスは歩行が不良のままでした (下、紫)。クレジット: MRC 分子生物学研究所
数週間以内に、治療を受けた動物の脳細胞内の凝集タウの量が大幅に減少しました。
重要なのは、RING-Bait 治療を受けたマウスでは、神経変性症状の進行が遅くなり、マウスの走りの良さを採点する AI プログラムによる評価で、運動機能が著しく向上したことです。
英国認知症研究所とMRC分子生物学研究所の両方で研究に携わった研究著者のローレン・ミラー博士は、「細胞内のタウ凝集体を特定して除去することが、病気の進行を止めるのに十分かどうかは不明だった」と語った。
「RING-Bait アプローチが私たちのモデル システムで病気の重症度を軽減したことは励みになります。これは、タウ凝集体の選択的除去が有効な治療アプローチであることを示唆しているからです。この有益な効果が人間の病気の複数のモデルで見られることを実証するには、さらなる研究が必要です。」
MRC分子生物学研究所の研究著者であるグイド・パパ博士は、「RING-Baitの優れた点は、その幅広い適応性と、病的なタンパク質クラスターの蓄積を特徴とする他の症状にも対処できる可能性にある」と述べた。
「他の神経変性疾患は、運動ニューロン疾患のTDP43やパーキンソン病のα-シヌクレインなど、他のタンパク質によって形成される凝集体によって引き起こされます。RING-Baitによって、これらの疾患の凝集プロセスを直接標的とする将来の治療法の開発が可能になることが期待されます。」
RING-Bait（緑）はマウスの脳内のタウ凝集体（赤）を減少させます。クレジット：L. ミラー、MRC 分子生物学研究所
科学者たちは、これらの治療法が人間で試験できるようになるまでには、まだ多くの開発が必要であり、特に、RINGナノボディまたはRINGベイト療法を人間の脳全体の細胞に安全かつ効果的に送達できるAAVベクターの開発が必要であると警告している。
ケンブリッジ大学英国認知症研究所の研究著者であるジョナサン・ベン博士は、「マウスモデルでは効果があることが証明されたものの、人間に使用できる治療法にはまだ程遠いということを強調しておくことが重要だ。TRIM21ベースの治療法を人間の脳に使用しても安全であり、その治療法が凝集体の除去と病気の経過改善の両方に効果的であるかどうかが判断される必要がある」と述べた。
「一部の AAV ベクターは、すでに人間への使用が承認されています。たとえば、変性眼疾患や脊髄性筋萎縮症などの遺伝性疾患などです。しかし、成人の脳に十分な量の AAV を送達することは依然として大きな課題です。人間の脳はマウスの脳の約 1,000 倍の大きさです。しかし、これは急速に進歩している分野であり、最先端の遺伝子送達方法があり、将来的には私たちの治療法を大規模に提供できるようになることを期待しています。」
詳細情報:
テンプレート凝集を利用して病原性タウ集合体を分解し、運動機能を改善する。 細胞 （2024年）。 DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024。 www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00912-7
ジョナサン・ベン他、クラスター活性化分解酵素による病的タウの凝集体選択的除去、 科学 （2024年）。 DOI: 10.1126/science.adp5186
引用: タウタングルを標的にして破壊する新しい治療法：有望なアルツハイマー病治療薬（2024年9月13日）2024年9月13日に取得
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