新たな治療標的が多発性硬化症治療の有望な道筋を提示

九州大学の研究者らは、中枢神経系に関連する潜在的に障害を引き起こす進行性多発性硬化症（MS）の治療における潜在的な治療標的を特定した。MSの実験的マウスモデルを使用して実施された最新の研究では、細胞間コミュニケーションと心臓機能に関与するタンパク質であるコネキシン43（Cx43）の役割を調査し、特定の阻害剤でこのタンパク質を標的とすることでMSの症状が改善するかどうかを調べた。

ほとんどの神経変性疾患と同様に、MS の治療オプションは非常に限られており、慢性期に達するとさらに制限が厳しくなります。さらに、MS は世界中で 300 万人近くが罹患しており、非常に困難な神経疾患となっています。MS の正確な性質についての理解は限られていますが、研究者は MS が患者自身の免疫系が中枢神経系に大混乱を引き起こすことによって引き起こされることを確認しています。具体的には、免疫系が脳と脊髄の神経線維を囲む保護ミエリン鞘を攻撃し、脱髄を引き起こし、病変と呼ばれる瘢痕と損傷の領域を形成します。

2013年の研究で、九州大学医学研究院の山崎亮准教授を含む研究者らは、慢性MS病変付近のアストログリアと呼ばれる支持細胞でCx43の産生が増加していることを発見した。前述のように、Cx43は細胞間シグナル伝達に不可欠であり、免疫システムの調節に重要な役割を果たしている。そのため研究者らは、MSの状況において、Cx43が神経炎症（感染を撃退したり損傷した組織を治癒するために免疫反応が引き起こされるプロセス）を促進する上で極めて重要な役割を果たし、最終的に脱髄につながる可能性があると仮説を立てた。

今回、山崎氏が国際医療福祉大学の研究者と共同で2024年5月13日にScientific Reports誌に発表した最近の研究は、Cx43がMSを引き起こす上で重要な役割を果たしているという仮説をさらに裏付けるものとなった。彼らの研究では、Cx43チャネルを効果的に「塞ぎ」ブロックするINI-0602と呼ばれる薬剤が、実験用マウスのMS症状を著しく改善したことが明らかになった。

研究者らは、MS の実験マウス モデルと、そのマウス モデルの培養アストログリア細胞で、Cx43 阻害の効果を理解するために、一連の広範な実験を実施しました。これらのテストと分析の結果は非常に一貫しており、INI-0602 はアストログリアにおける Cx43 の過剰産生を抑制するだけでなく、脱髄や神経系への過剰な免疫細胞の浸潤など、MS の多くの特徴を緩和できることが示唆されました。

これらの結果の根底にあるメカニズムをさらに詳しく調査した結果、研究チームは、INI-0602 が免疫プロセスを調節することで症状の改善につながることを発見しました。より具体的には、この化合物による治療により、脳脊髄液中の炎症誘発性サイトカイン (免疫細胞によって生成され、免疫系を刺激するタンパク質) のレベルが低下し、抗炎症性サイトカインのレベルが増加しました。また、この薬剤はアストログリアのカルシウムシグナル伝達を変化させ、炎症を促進する能力を制限しました。これらの効果が相まって、実験用マウス モデルにおける疾患の重症度が軽減されました。

全体として、この研究の発見は将来の MS 治療に重要な意味を持っています。「INI-0602 のような特定の遮断薬で Cx43 チャネルを標的とすることは、慢性 MS の新しい治療戦略となる可能性があります。これは、MS 患者のための新しい治療法の開発を促進する可能性があります」と山崎氏は強調します。さらに、「私たちの研究結果は、Cx43 を標的とすることで慢性期の病気の進行を制限するという、現在の治療法では効果が薄い MS 治療の重要な問題にも挑戦しています」と付け加えています。

山崎氏はまた、アストログリア細胞の活性化やCx43などのチャネルが疾患修飾因子となる筋萎縮性側索硬化症などの他の神経変性疾患にも同様の戦略を適用できる可能性があると指摘している。

しかし、動物モデルにはいくつかの限界があり、同じ技術や薬剤が人間にも使用できるかどうかは、まだ徹底的にテストされていない。研究チームは近い将来、これに取り組もうと計画しており、山崎氏は「今後、MSのヒト患者におけるINI-0602の安全性と有効性を評価する臨床試験を行う予定です。さらに、神経炎症と脱髄に影響を及ぼすCx43の分子メカニズムについても詳細に調べる予定です」と説明する。

Takase EO, Yamasaki R, Nagata S, Watanabe M, Masaki K, Yamaguchi H, Kira JI, Takeuchi H, Isobe N.
アストログリア細胞コネキシン 43 は、慢性多発性硬化症モデルの新たな治療標的です。
Sci Rep. 2024年5月13日;14(1):10877. doi: 10.1038/s41598-024-61508-2