シンガポール国立大学 Yong Loo Lin 医学部 (NUS Medicine) の研究者らが主導した 2 つの相補的な研究は、最も治療が難しいがん遺伝子の 1 つを効果的に標的とする新しい RNA ベースの治療戦略を実証しました。 キルステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ (KRAS)、腫瘍と戦うために体の免疫反応を刺激しながら。この研究は、NUS医療イノベーション技術研究所（iHealthtech）、南洋理工大学（NTU）、科学技術研究庁（A*STAR）、および国際パートナーの協力者とともに、細胞サンプルと実験室モデルを用いて行われた。
KRAS は、細胞の成長と分裂の方法を制御する分子スイッチのように機能する遺伝子です。健康な細胞では、このスイッチは必要に応じてオンまたはオフになります。しかし、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がんなどの多くのがんでは、KRAS 遺伝子が変異し、スイッチが「オン」の位置に固定されてしまいます。この絶え間ない活性化により、制御されない細胞増殖が促進され、腫瘍が通常の免疫防御を回避するのに役立ちます。 KRAS の変異はヒトのがんの最も一般的な原因の 1 つであり、膵臓がんの 90% 以上で見られます。[1]。 KRAS タンパク質はシグナル伝達分子に強く結合し、標的となりやすい結合部位がないため、長い間「創薬不可能」と考えられており、がん研究において最も困難かつ重要な標的の 1 つとなっています。
研究チームは、変異型KRAS遺伝子を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）と、KRAS遺伝子を活性化する免疫調節RNA（immRNA）を使用した併用療法を開発した。 レチノイン酸誘導性遺伝子 I (RIG-I) 免疫経路。 RIG-I 経路は、私たちの細胞内の警報システムに似ており、ウイルスを検出し、その脅威に対処するよう免疫システムに警告します。 ASO と immRNA 分子は両方とも、核酸医薬品の生体適合性のある天然担体である赤血球由来細胞外小胞 (RBCEV) を使用して安全に送達されました。
に発表された最初の研究では、 セラノスティクス研究者らは、ASOとimmRNAの併用治療が、発がん性KRAS活性の遮断と抗ウイルス性免疫シグナル伝達の誘発を同時に行うことにより、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がんを含むKRAS変異がん細胞を死滅させることを示した。この二重治療により、通常は免疫攻撃を回避する「コールド」腫瘍が、免疫系が認識して攻撃できる「ホット」腫瘍に変換され、正常細胞を傷つけることなく、腫瘍負荷が軽減され、臨床研究での生存期間が延長されました。
これらの結果に基づいて、2 番目の研究が、 Science Direct の制御放出ジャーナルは、腹膜転移を伴う膵臓がん、主に膵管腺がん (PDAC) の治療を前臨床段階に進めました。 PDAC は最も致死性の高い癌の 1 つであり、5 年生存率は 10% です。[2]。しかし、臨床検査では、この治療により腫瘍の増殖が顕著に抑制され、腹部の広がりが制限され、生存期間が延長されました。重要なのは、安全性試験では実験室研究で観察可能な毒性が示されず、将来の臨床評価の可能性を裏付けています。
「KRAS変異はがん細胞をハイジャックし、免疫反応を抑制し、転移を可能にします」とNUS Medicineの薬学部兼デジタル医学研究所（WisDM）のミン・リー准教授は述べた。「当社のEVプラットフォームは変異体を正確に標的にし、健康な組織を温存し、KRASノックダウンとRIG-I活性化を相乗してインターフェロン、免疫原性細胞死、T細胞記憶を解き放ち、腫瘍の増殖を停止させ、生存期間を延長する」毒性。」
NTUのリー・コンチアン医科大学のダハイ・ルオ教授で論文の共著者は、「標的を絞った送達ができるようにEVを設計することで、我々は天然の細胞メッセンジャーを精密兵器に変え、結腸直腸や肺などの他のKRAS依存性のがんにも広範な可能性をもたらした」と付け加えた。
A*STAR分子細胞生物学研究所（IMCB）の副事務局長（研究担当）であり、ある出版物の共著者でもあるジョナサン・ロー・ユインハン非常勤教授は、「細胞外小胞を介して送達されるKRASを標的とするASOとRIG-Iアゴニストのこの革新的な組み合わせは、腫瘍微小環境を再プログラムし、KRASによって引き起こされるがんの変革に向けた新たな道筋を描き、我々をより近い未来に近づける」と述べた。命を救い、がん治療に革命をもたらす可能性を秘めた、効果的で個別化された免疫療法です。」
この研究は、核酸ベースの治療のための安全で多用途のキャリアとして細胞外小胞の可能性が高まっていることを強調しています。膵臓がん以外にも、このプラットフォームは KRAS によって引き起こされる他の悪性腫瘍にも適応され、既存の免疫療法と組み合わせて治療結果を改善できる可能性があります。
参照： Phung CD、Tran TTT、Yeo BZJ 他細胞外小胞におけるKRAS ASOとRIG-Iアゴニストの組み合わせは、KRAS依存性がんの効果的な治療に向けて腫瘍微小環境を変革します。 セラノスティクス。 2025;15(14):6818-6838。土井： 10.7150/thno.105519
1763459417
#新しいRNA療法はがんモデルのKRASを標的とする
2025-11-18 09:43:00