B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染は慢性肝疾患の主な原因であり、血液や体液を介して個人の間で広がります。世界保健機関によると、毎年世界で 120 万人の新規 HBV 感染が報告されています。 HBV によって引き起こされるこれらの感染症は、ヒトやチンパンジーを含む少数の種に限定されています。これらの動物と進化的に密接な関係があるにもかかわらず、旧世界サルは HBV 感染症にかかりません。で発表された新しい研究では、 ネイチャーコミュニケーションズ 2024年10月25日、東京理科大学の塩谷香穂博士、横浜市立大学のパク・ジェヒョン博士、駅本徹博士、池口光則博士、パク・サムヨン博士を含む科学者と、京都大学の野村典道博士は、東京理科大学の渡幸一客員教授のリーダーシップの下で協力し、なぜサルが生まれつきHBV感染に対して抵抗力があるのかを解明しました。
科学者らは極低温電子顕微鏡を用いて、マカクザルの肝細胞に見られるタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（NTCP）と呼ばれる膜受容体の構造を解明した。 HBV は、表面タンパク質の preS1 領域を使用してヒト NTCP に結合します。渡教授はこう説明する。私たちは、ヒト NTCP (hNTCP) に 2 つの機能部位が関与する NTCP-preS1 の結合モードを特定しました。対照的に、マカクザル NTCP (mNTCP) は、立体障害と preS1 結合状態の不安定性により両方の結合機能を失います。」
ウイルス感染に対するこの「種間障壁」を理解するために、渡教授と彼のチームは、hNTCP と mNTCP の構造を比較し、HBV の結合と肝細胞への侵入に重要なアミノ酸残基の違いを特定しました。 hNTCP と mNTCP は 96% のアミノ酸相同性を共有しており、2 つの受容体間では 14 個のアミノ酸が異なります。これらの違いの主な違いは、mNTCP の 158 位にあるアルギニンのかさばる側鎖であり、これにより NTCP 胆汁酸ポケットへの深い preS1 挿入が妨げられます。ウイルスが肝細胞に侵入するには、hNTCP に見られるグリシンのような小さなアミノ酸が必要です。
興味深いことに、mNTCPにおけるグリシンのアルギニンへの置換は、胆汁酸の結合部位から遠く離れた位置にあった。渡教授はこう付け加える。これらの動物はおそらく胆汁酸輸送能力を変えることなくHBV感染から逃れる機構を獲得するように進化したと考えられる。 一貫して、系統解析では、おそらく HBV からの圧力により、NTCP の 158 位で強いポジティブ選択が示されました。ウイルス感染から逃れるために引き起こされるこのような分子進化は、他のウイルス受容体についても報告されている。「さらなる研究室実験とシミュレーションにより、86位のアミノ酸も、NTCPとHBVのpreS1ドメインの結合状態を安定させるのに重要であることが明らかになった。非感受性種には、大きな側鎖を持つこの位置のリジンが欠けているが、マカクザルはその代わりにアスパラギンを持っている。 HBV抵抗性に寄与します。
研究者らはまた、胆汁酸とHBVのpreS1がNTCPに結合するために競合し、胆汁酸の長い尾鎖構造がpreS1の結合を阻害することにも注目した。これらの結果について渡教授は次のように述べています。長い共役鎖を持つ胆汁酸は、抗HBV効力を示しました。胆汁酸ベースの抗HBV化合物の開発が進行中であり、我々の結果はそのような抗HBV侵入阻害剤の設計に役立つであろう。」
HBV感染の大部分が低所得国および中所得国に集中している世界では、高額な治療費が医療危機を引き起こすだけでなく、社会全体に波及する経済的負担も引き起こします。この画期的な研究は、自然進化がどのようにして特定の種にこの衰弱性疾患に対する防御力を備えさせたかを明らかにし、ウイルス相互作用の理解において極めて重要な進歩をもたらした。 mNTCP の構造を解明し、肝細胞へのウイルスの侵入を促進するアミノ酸を特定することにより、研究者らは新たな治療法の扉を開きました。さらに、その影響はHBVを超えて広がり、SARS-CoV-2を含む他のウイルスと種の壁を越える可能性についての重要な洞察を提供する。この研究は、ウイルスの動態についての理解を高めるだけでなく、将来のパンデミックを予測し予防するという継続的な探求において重要なツールとしても役立ちます。
世界の健康の将来は、治療法へのより公平なアクセスと、新たなウイルスの脅威に対するより強力な防御に向けた道筋を約束するこれらの新事実にかかっています。
ソース：
参考雑誌:
塩谷和也 他。 （2024年）。ウイルス受容体ホモログによるB型肝炎ウイルス制限の構造的基盤。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-53533-6。
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#新しい研究によりサルがどのようにしてB型肝炎感染を回避するのかが明らかになった
2024-12-04 17:19:00