新しい技術は、薬物が体内の細胞ごとにどこに行くのかを明らかにします

薬を服用すると、実際には体のどこに行くのでしょうか？ほとんどの薬について、科学者はこの質問に対する答えについて知識に基づいた推測しかできません。従来の方法では、肝臓などの臓器内の薬物の濃度を測定できますが、薬物がどの細胞に結合するかを正確に特定したり、薬物が作用する予期せぬ場所を明らかにしたりすることはできません。

「通常、薬物が体内に入った後、その標的と実際にどのように相互作用するのかはほとんど分かりません」と、スクリップス研究所のN・ポール・ホイッティア寄付会長でハワード・ヒューズ医学研究所の研究員でもあるリー・イェ教授は言う。 「今まではブラックボックスだった。」

Yeらは、マウスの体全体で薬物が結合する個々の細胞を照らす画期的なイメージング技術を開発した。本日 Cell に掲載された研究では、vCATCH と呼ばれる独自の方法を使用して、広く処方されている 2 種類の抗がん剤をマッピングしました。その結果、ある薬剤が心臓や血管に予期せず結合し、心血管リスクを説明できる可能性があることが示された。開発中に新薬の結合部位をテストするアプローチを使用すると、そのようなリスクを最小限に抑えることができる可能性があります。

臨床試験では、薬が病気の治療に効果があるかどうか、そして一般的な副作用が確立されているかどうかが示されていますが、体のあらゆる細胞でその薬がどのような作用をしているのかを正確に知ることはできませんでした。以前の薬物追跡方法は、分析のために組織を粉砕するか、放射性イメージングなどの低解像度技術を使用することに依存していました。どちらの場合も、研究者は薬物がどの臓器に移行したかについて大まかに把握することしかできず、正確にどの細胞に移行するかについては把握できませんでした。

2022 年、イェ氏の研究室は CATCH をデビューさせました。これは、脳などの器官の表面で薬物が結合する正確な細胞を照らす方法です。新しい研究では、脳、心臓、肺などのより大きな器官の深部を含む、あらゆる場所で機能するようにそのアプローチを拡大しました。

CATCH メソッドは、標的と永久的な結合を形成する薬剤である共有結合薬剤を使用します。科学者たちは、これらの薬物をマウスに注射する前に、これらの薬物に小さな化学的ハンドルを追加します。薬物は通常どおりに結合し続け、組織が収集された後、研究者は組織を蛍光タグと銅分子で処理し、薬物のハンドルにタグを追加して迅速な化学反応を可能にし、各薬物分子がどこに到達したかを明らかにします。レゴブロックのように化学物質をスナップさせるこの種の選択性の高い「クリックケミストリー」反応は、この発明で2022年のノーベル化学賞を受賞したWMケック化学教授のK・バリー・シャープレス氏によってスクリップス・リサーチで開発された。

vCATCH を臓器系全体でより広範囲に機能させるために、Ye 氏らは大きな障害を克服する必要がありました。それは、組織内のタンパク質が化学反応に必要な銅を吸収し、臓器の奥深くまで銅が浸透するのを妨げていたということです。臓器表面の薬物結合部位のみが蛍光を発しているように見えました。

研究グループは、これらの結合部位をブロックするために過剰な銅で組織を前処理し、その後銅タグと蛍光タグの両方に組織を浸すという最大8サイクルを実行した。ほとんどのイメージング法では、この種の反復処理により、イメージング剤がその特異的結合部位以外の場所に蓄積し始めるため、バックグラウンドノイズが発生します。 vCATCH では、化学反応が信じられないほど選択的であるため、機能します。

「クリックケミストリーは本質的に特異性が高く効率的です」と Ye 氏は説明します。 「これにより、ターゲット外の影響を引き起こすことなくシステムを完全に飽和させることができます。」

イメージングではマウスごとに数テラバイトのデータが生成されるため、チームはエンジニアと協力して、脳と体全体の薬物結合細胞を自動的に識別できる AI ベースの分析パイプラインを開発しました。

新しいアプローチをテストするために、イェ氏の研究室は、血液がんの治療に使用されるイブルチニブ (Imbruvica) と、非小細胞肺がんに処方されるアファチニブ (Gilotrif) という 2 つの標的抗がん剤の結合をマッピングしました。全身マップにより、予想どおりアファチニブが肺組織に広く拡散したことが確認されました。イブルチニブはさらに驚くべきパターンを示しました。この薬は不整脈や出血の問題を引き起こすことが知られており、血液細胞内の目的の標的だけでなく、肝臓、心臓組織、血管内の免疫細胞にも結合し、その副作用についての手がかりが得られます。

「現在、研究者はこれらの細胞をより正確に観察し、イブルチニブがなぜ細胞に結合するのかを理解できるようになりました」とイェ氏は言う。

用途はこれら 2 つの抗がん剤をはるかに超えています。 Ye氏のチームは現在、vCATCHを使用して、抗がん剤が健康な組織よりも腫瘍細胞を選択的に強く標的にするかどうかを研究し、脳内のどの種類の細胞が抗うつ薬や抗精神病薬などの薬剤と結合しているかを調査している。

「これは、後期段階の薬剤候補をテストして、それらが標的に強く結合していること、および他の臓器に望ましくない結合が存在しないことを確認するための非常に価値のあるツールとなる可能性があります」と彼は言う。

Pang Z、Leng VH、Wang CC、Attarpour A、Rinalin A、Shen H、Moya-Garzon MD、Sigua LH、Selke C、Selke A、Gennn C、Yender C、Xu S、Xu S、モスレヒ JJ、ウー P、ロンギ JJ、グーブラン M、ロング JZ、ロング JZ、ウーブラン M. 年、BF、年 JZ、 BF、イェン・エム・イヤー、BF。
哺乳動物の体全体における共有結合性抗がん剤の細胞標的のマッピング。
細胞。 2025 12 22:S0092-8674(25)01365-0。土井： 10.1016/j.cell.2025.11.030