抗アミロイド薬物は、アルツハイマー病の認知症を予防する兆候を示しています

この調査は3月19日に公開されています ランセット神経学。

国際的な研究には、脳内のアミロイドの過剰生産を引き起こすまれで遺伝的な遺伝的変異を持つ73人が関与しましたが、中年でアルツハイマー病を発症することを保証します。研究の開始時に認知問題がなく、最長の薬物を受けた22人の参加者のサブグループ（平均8年）の場合、この治療は、データの一次分析によると、トレンドを支持する複数の感度分析によってサポートされている症状を発症するリスクを本質的に100％から約50％に低下させました。

「この研究の誰もがアルツハイマー病を発症する運命にあり、そのうちのいくつかはまだ持っていません」と、ワシュ医学のシニア著者ランドール・J・ベイトマン、チャールズ・F、ジョアン・ナイトは神経学の神経学の教授を卒業したと述べた。 「私たちは、症状のないままである期間はまだわからない – おそらく数年または数十年。彼らに認知的に普通の状態を維持するために、私たちは彼らが決して症状を発症しないことを期待して、別の抗アミロイド抗体で治療を続けている。

この発見は、アルツハイマー病のいわゆるアミロイド仮説を支持する新しい証拠を提供します。これは、認知症への道の最初のステップは脳内のアミロイドプラークの蓄積であり、そのようなプラークを除去したり、形成をブロックしたりすることで、症状を止めることができると仮定しています。この研究では、ベイトマンと同僚は、実験的な抗アミロイド薬の効果を評価して、薬が認知症の発症を防ぐことができるかどうかを確認しました。

研究集団は、もともと世界で最初のアルツハイマー病予防試験であるナイトファミリーダイアン-TU-001に登録していた人々で構成され、その後、抗アミロイド薬を投与された試験の延長に続きました。現在、ベイトマンが率い、主にアルツハイマー病協会、GHR財団、国立衛生研究所（NIH）によって資金提供されているナイトファミリーダイアン-TU-001は、アルツハイマー病の予防療法として抗アミロイド薬を評価するために2012年に開始されました。試験のすべての参加者は、非常に軽度の認知機能低下にはなく、家族の歴史に基づいて、アルツハイマー病の発症の予想年齢から15年前から10年以内でした。

試験が2020年に終了したとき、ベイトマンと同僚は、ロシュとその米国の関連会社であるジェネンテックによって作られた薬物の1つ – 脳のアミロイドレベルを低下させ、アルツハイマーのタンパク質のいくつかの尺度を改善したと報告しました。しかし、研究者たちは、症状のないグループが薬物やプラセボを服用しているかどうかに関係なく、衰退していなかったため、認知的利益の証拠をまだ見ていませんでした。症状のないグループでのこれらの混合結果により、試験指導者は非盲検延長を開始するようになり、研究者はガンテネルマブの効果を研究し続け、より高い用量またはより長い治療が認知機能低下を防ぐか遅らせるかを判断することができました。

高リスクのアルツハイマー病の遺伝的変異を運んだすべてのDian-TUの参加者は、試験中にガンテネルマブ、別の薬物、またはプラセボを投与されたかどうかにかかわらず、拡張研究に継続する資格がありました。拡張のすべての参加者が実験薬を受け取ったため、内部統制グループはありませんでした。代わりに、研究者は、拡張参加者を、薬物治療を受けていないダイアン観察として知られる関連研究の人々と、および拡張を継続しなかったプラセボ治療を受けたDian-TU参加者と比較しました。

もともと3年間計画されていたこの延長は、2023年半ばに、2022年11月にガンテネルマブの開発を中止するというロシュ/ジェネンテックによる決定に続いて、2023年半ばに短縮されました。拡張試験の平均参加者は、終了した時点で2。6年間治療されていました。

このデータセットの分析により、症状が遅延症状と認知症の進行が発生すると予想される数年前に脳アミロイドプラークの除去が発生することが明らかになりましたが、結果は症状なしで開始され、最も長く治療された人々のサブグループにとって統計的に有意でした。元の試験中に別の薬物またはプラセボを投与したため、2〜3年間の拡張中にガンテネルマブを投与された参加者のグループについては、認知機能に観察可能な影響はまだありませんでした。最も長く治療されたグループは、平均8年間ガンテネルマブを受けていたため、予防には発症前の治療が必要になる可能性があることが示唆されています。

最も長く治療されたグループでは、その効果は強力でした。治療は症状を発症するリスクを半分に減らしました。最長のガンテネルマブ治療群で見られるこの50％の効果サイズは、症状を発症した人の数だけでなく、予想される発症年齢と比較して各参加者に症状が現れたときの計算の結果です。つまり、時間が経つにつれて効果サイズが変わる可能性があります。参加者の何人かは、予想される年齢の発症時代または過去にいます。症状を発症せずに長く行くほど、効果サイズは大きくなります。逆に、現在健康な人の中には、将来的に症状を発症し、効果のサイズが縮小する可能性があります。

ガンテネルマブおよび他の抗アミロイド薬は、アミロイド関連の画像異常、またはARIAとして知られる副作用に関連しています。異常は脳スキャンで検出可能であり、脳の血液の小さな斑点または脳の局所的な腫れを表します。臨床試験では、ARIAのほとんどの症例は参加者（つまり、症状は示されません）に気づかれず、それ自体で解決しますが、少数派はより深刻であり、めったに、死が副作用に関連していることはめったにありません。この研究では、ARIA率は元の臨床試験（30％対19％）よりも3分の1高く、研究者は拡張で使用される高用量に起因しています。 2人の参加者がこのような重度のアリアを開発したため、薬物から脱がなければなりませんでした。その時点で回復しました。生命を脅かす有害事象はなく、死亡もありませんでした。全体として、拡張中のガンテネルマブの安全性プロファイルは、元の試験およびガンテネルマブの他の臨床試験の安全性と類似していた、と研究者は述べた。

Amyloidを除去することで認知症をどれだけ遅らせるかという問題に答えるために、Washu Medicineに拠点を置くKnight Family Dian-Tuは、Alzheimer’s Associationからの初期資金でKnight Family Dian-Tuアミロイド除去試験を開始しました。ガンテネルマブは廃止されたため、国際的な非盲検延長の参加者のほとんどは、2023年に食品医薬品局によって承認された抗アミロイド薬であるレカネマブの投与を開始しました。拡張試験のこの段階からのデータはまだ分析されていません。 Washu Medicineの研究者は、承認された場合、裁判を終了するための資金を提供するNIH助成金を提出しました。その助成金はまだNIHレビューを保留中です。

この試験は、早期発症につながるアルツハイマー病の遺伝的形態を持つ人々に限定されていましたが、ベイトマンと同僚は、研究の結果があらゆる形態のアルツハイマー病の予防と治療の取り組みに情報を提供することを期待しています。早期発症および遅発性の両方のアルツハイマー病の両方が、記憶の20年前に脳内でゆっくりと脳に集まり、問題が発生すると考えることから始まります。さらに、これらの早期発症のアルツハイマー病の突然変異ファミリーのすべての試験結果は、発症後期のアルツハイマー病試験で再現されています。

「遅発性アルツハイマー病の予防試験がDian-TU試験と同様の結果をもたらした場合、すぐにアルツハイマー病の予防が一般集団に利用できる可能性がある」とベイトマンは述べた。 「今は非常に楽観的です。これは、アルツハイマー病のリスクがある人々の予防の最初の臨床的証拠である可能性があるため、ある日、すぐに、数百万人のアルツハイマー病の発症を遅らせる可能性があります。」

ガンテネルマブはもはや開発されていませんが、他の抗アミロイド薬はアルツハイマー病の予防薬として評価されています。

「これらのエキサイティングな予備的な調査結果は、アルツハイマー病の予防におけるベータアミロイドを低下させる潜在的な役割を非常に明確に示唆しています」と、アルツハイマー病協会の最高科学責任者および医療委員会のリードであるマリアC.カリージョ博士は述べています。 「アルツハイマー病協会は、この真に前例のない画期的な研究の複製、拡大、拡大への大きな期待を目指して楽しみにしており、これらの重要な科学的質問を確保することに大きな投資をしました。

Knight Family Dian-Tuは、主要な予防試験で、Eli Lilly and Co.が作成した研究アミロイドを除去する薬物のRemternetugを評価しています。 DIAN-TUの二次予防試験と同様に、一次予防試験には、支配的なアルツハイマー病の突然変異を運ぶ家族のメンバーが関与していますが、一次予防参加者ははるかに若いです。この試験では、認知症症状の予想される予想される発症の25年前に、脳のアルツハイマー病関連の分子変化が少ない、またはまったくない18歳の人々を登録しており、症候性アルツハイマー病につながる初期の分子の変化を止めることが症状を奪うことを止めることができるかどうかを判断しています。

この研究のDian-Tu-001部分は、国立衛生研究所の老化研究所（助成金番号U01AG042791、U01AG042791-S1（FNIHおよび加速薬パートナーシップ）、R01AG046179、R01AG0555267、R01AG03267-S1）の助成金によって資金提供されました。 R01AG053267-S2）;アルツハイマー病協会。エリ・リリーと会社。 F. Hoffman-Laroche Ltd。; Avid Radiopharmaceuticals（Eli Lilly and Companyの完全子会社）; GHR Foundation;匿名の組織。 Cerveau Technologies; CogstateとSignant。 Dian-Tuはまた、Dian-Tu Pharma Consortiumから資金を受け取っています。 Gantenerumabのオープンラベル拡張は、Alzheimer’s AssociationとF. Hoffman-Laroche Ltdによってサポートされていました。